设计师DNA治疗擦除癌症干细胞，在小鼠中治疗多发性骨髓瘤

许多患有多种骨髓瘤的患者，一种血癌，最终发生抗开一次治疗。这部分是因为癌症干细胞驱动疾病 - 细胞持续自我更新。如果治疗不能完全破坏这些恶性肿瘤细胞，癌症可能会继续回归。

加州大学的研究人员圣地亚哥医学院和IONIS药物正在采用新的靶向骨髓瘤治疗沉默IRF4的新的靶向方法，这是一种允许骨髓瘤干的基因细胞和肿瘤细胞增殖和生存。过去的研究表明，高IRF4水平与疾病患者的总生存率较低。

在2021年1月20日发表的一项研究中细胞干细胞，该团队详细介绍了他们成功抑制IRF4的方法反义寡核苷酸，专门设计用于绑定用于IRF4的遗传物质的工程DNA，导致它降解。根据临床前研究数据，寡核苷酸 - 由IONIC开发的研究反义药物，称为ION251降低的疾病负担，降低骨髓瘤干细胞丰度和患有人骨髓瘤小鼠的存活率。

作者称，结果支持一期临床试验最近推出的，以评估ION251治疗人类骨髓瘤的安全性和功效。

“作为科学家，我们通常不会与患者直接接触，因为每天提醒我们的研究可以做些什么，或者为什么重要作者Leslie Crews，Ph.D.，博士学位）说UC San Diego医学院再生医学。“但我一直与多发性骨髓瘤患者合作。他们激励我。他们问最富有洞察力的问题，它真的让它成为个人。我希望这项工作最终将使他们能够促进新的潜在治疗方法来预防复发，最终变得更好。“

加州大学圣地亚哥分校医学院和Ionis制药公司在研究反义药物方面有着悠久的合作历史。几种Ionis反义药物已获商业批准，包括美国食品和药物管理局(FDA)批准的脊柱肌萎缩治疗药物SPINRAZA。此外，其他几个疗法目前正在临床试验。

骨髓瘤研究人员面临的一个挑战是骨髓瘤细胞在实验室培养皿中不能很好地生长。克鲁斯说，为了研究这种疾病并测试新的治疗方法，最好的方法是将人类骨髓瘤细胞移植到缺乏免疫系统的小鼠体内，这样就不会排斥每一个独特患者的人类细胞化身。

团队在这些骨髓瘤小鼠头像上测试了ION251。与未经处理的小鼠相比，治疗的小鼠在治疗两到六周后骨髓瘤细胞明显较少。更重要的是，70％至100％的治疗小鼠幸存下来，而没有任何未处理的对照小鼠。每种治疗或对照组中有10只小鼠，它们每天接受每日剂量的ION251或对照，然后每周进行三剂量。

在使用从骨髓瘤或健康供体样本中分离出来的人类细胞的单独实验中，使用的ION251剂量足以根除骨髓瘤干细胞，同时保留健康的血细胞。

“这些临床前研究的结果是如此惊人，以至于我们拿一半的显微镜图像来比较接受治疗和未接受治疗的小鼠的骨髓样本，结果总是空白——在接受治疗的小鼠中，我们找不到任何留下的骨髓瘤细胞供我们研究，”克鲁斯说，他还是摩尔斯癌症中心和加州大学圣地亚哥分校阿尔特曼临床和转化研究所的副研究员。“这让科学变得更加困难，但它给我的病人带来了希望。”

除了自身的工作外，这种治疗还提高了骨髓瘤肿瘤细胞对标准癌症治疗方法的敏感性。研究人员还深入研究了起作用的机制，并描述了IRF4抑制的分子效应——这些信息首先阐明了骨髓瘤是如何形成的，以及治疗是如何起作用的。

“这些原则上的研究将能够快速临床开发反义寡核苷酸介导的IRF4抑制，以防止通过耐药驱动的骨髓瘤复发癌症干细胞共同资深作者Catriona Jamieson医学博士、科曼家族癌症研究总统捐赠主席、摩尔斯癌症中心副主任、桑福德干细胞临床中心主任、加州大学圣地亚哥分校健康中心CIRM Alpha干细胞诊所主任说。

我临床试验评估由Ionis Pharmaceuticals赞助的ION251安全的临床试验，现在正在招募在UC San Diego Health和其他地方的Moores癌症中心的参与者。更多信息可用ClinicalTrials.gov/ct2/show/nct04398485。

“该合作举例说明了与UC San Diego等机构的世界级学术，翻译和临床研究相结合的癌症中以前无药剂的因素的力量，以迅速为需要的患者提供有希望的患者，“Co-Sear Author A. Robert Macleod，博士，Ionis Pharmaceuticals的肿瘤学总裁和特许经营主管。

根据国家癌症研究所，多个骨髓瘤是第二个最常见的血液癌症在美国，2020年预测的32,000多件事，只有53.9％的五年存活率。

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