药物发现研究发现有希望打开狭窄气道的新化合物

尽管在管理哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)方面取得了进展，但这两种呼吸道疾病的症状控制不良可能导致严重的呼吸短促、住院甚至死亡。

“只有大约50%的哮喘患者，以及更低比例的慢性阻塞性肺病患者，能够通过目前可用的药物实现对肺部炎症和气道收缩的充分控制，”南佛罗里达大学莫尔萨尼医学院研究副院长、USF健康医学教授Stephen Liggett医学博士说。分子药理学生理学，生物医学工程。“所以，我们显然在我们的药物来帮助所有这些病人。”

利格特博士的实验室已经发现了几种苦味的亚型受体(TAS2Rs) -G蛋白偶联受体在肺深处的人平滑气道肌细胞上表达。在哮喘和慢性阻塞性肺疾病中，支气管周围的平滑肌收紧会使气道变窄，减少空气流动。利格特博士的实验室发现，这些味觉感受器被激活时，会打开气道。他们现在正在寻找新药通过瞄准平滑肌TAS2Rs打开收缩的气道来治疗哮喘和其他阻塞性肺疾病。

一种有前途的支气管扩张剂上升到顶端

在一个临床前研究发表于11月5日ACS药理学和转化科学在美国，利格特博士和他的同事发现并表征了18种新的化合物(激动剂)，它们可以激活苦味受体亚型TAS2R5，促进人类气道平滑肌细胞的放松(扩张)。跨学科团队发现1,10邻菲罗啉-5,6-二酮(简称T5-8)是几种先导化合物(候选药物)中最有希望的。T5-8比测试的其他化合物强1000倍，在实验室培养的人类气道平滑肌细胞中显示出显著的有效性。

在这个药物发现项目中，Liggett博士的实验室与USF文理学院化学教授兼主席Jim Leahy博士和Rutgers Robert Wood Johnson医学院药理学教授Steven An博士合作。

在此前进行的一项广泛筛选中，另一个研究小组只发现了一种化合物可以结合并专门激活TASR5苦味受体——尽管效果明显有限。以这种特殊的激动剂(在论文中称为T5-1)为起点，该团队依靠他们的集体学科来设计新的激活剂，旨在为人类提供更好的药物配置。

“我们问的两个关键问题是:‘有没有可能找到一种更有效的激动剂来激活这种受体?以及“以我们所发现的能量，吸入是否可行?”’”该论文的资深作者利格特博士说。“T5-8是效果最好的支气管扩张激动剂。还有一些其他的药物也非常好，所以我们现在有多种潜在的新药来进行下一步的研究。”

研究人员开发了筛选技术，以确定这18种化合物的效力和有效性。一项生化测试评估了这些新的激动剂在从非哮喘供体肺分离的气管平滑肌细胞中激活TAS2R5的效果。然后，研究人员使用一种名为磁扭细胞术的技术验证了其对气道平滑肌放松的影响，该技术由安博士首创。

“团队科学”解决的是一个结构性问题

“我们面临的最大挑战是没有TAS2R5的3d晶体结构，所以我们不知道激动剂T5-1是如何适应这种神秘的苦味受体的，”利格特博士说。“通过整合我们在受体、药理学、生理学和药物开发方面的优势，我们的团队能够取得突破。”

T5-8优于所有其他筛选的支气管扩张剂激动剂，其最大舒张反应(50%)明显大于沙丁胺醇(27%)。沙丁胺醇属于唯一一类直接支气管扩张剂(β -2激动剂)，可用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病引起的喘息和呼吸短促。然而，这种药物或它的衍生物通常被用作救援吸入器，并不是对所有患者都有效，过度使用与住院人数增加有关，利格特博士说。“拥有两种不同类型的药物，以不同的方式打开气道，将是帮助患者最佳地控制他们的症状的重要一步。”

的ACS药理学他补充说，这篇论文强调了转化研究在弥合实验室发现和改善人类健康的新疗法之间的差距方面的重要性。“这项研究成功地实现了一种药物的发现，它满足了将该化合物作为一种潜在的一级支气管扩张剂目标进行首次试验所需的大多数标准气道受体TAS2R5。”

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