研究人员发现了影响大脑、颅面骨骼的新遗传疾病

美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的研究人员发现了一种新的遗传疾病，其特征是大脑、心脏和面部发育迟缓和畸形。该综合征被称为连接特异性去泛素化缺失诱导的胚胎缺陷综合征(LINKED)，是由OTUD5基因的一个突变版本引起的，该基因干扰胚胎发育中的关键分子步骤。这些发现表明，新发现的途径可能对人类发展至关重要，也可能是出生时出现的其他疾病的基础。这些信息将帮助科学家更好地理解这类疾病——无论是常见的还是罕见的——并改善病人护理。结果于2021年1月20日公布科学的进步。

“我们发现关联综合征的神经发育异常途径是通过NIH的遗传学家、发育生物学家和生化学家的团队合作才可能的，”美国国家牙科和颅面研究所(NIDCR)的研究员、第一作者Achim Werner博士说。“这次合作提供了一个机会，确定疾病的可能遗传原因，然后进一步精确地定义导致疾病的细胞事件序列。”

项目始于David b . Beck,医学博士,博士,临床研究员丹Kastner医学博士的实验室,博士,国家人类基因组研究所(NHGRI)和co-first作者被要求咨询一位男性婴儿出生时严重的出生缺陷,包括大脑的异常,颅面骨骼,心脏和泌尿道。对兄弟姐妹和家庭成员的基因组进行了深入研究，并结合遗传生物信息学分析，发现OTUD5基因的突变可能是导致这种情况的原因。通过与其他研究类似问题的研究人员的接触，贝克又发现了7名年龄在1岁到14岁之间的男性患者，他们与第一位患者有相同的症状，而且OTUD5基因有不同的突变。

该基因含有生成OTUD5酶的指令，该酶参与泛素化，泛素化是一种从分子上改变蛋白质以改变其功能的过程。泛素化在其中起着调节作用细胞的命运,在那里干细胞在早期阶段被指示成为特定的细胞类型胚胎发育。

贝克说:“根据基因证据，我非常确定OTUD5突变导致了这种疾病，但我不明白这种酶突变后是如何导致我们的患者出现这些症状的。”“出于这个原因，我们寻求与维尔纳博士的团队合作，他们专门利用生物化学来理解OTUD5等酶的功能。”

首先，NIH的研究小组进行了研究细胞从患者样本中提取，这些样本在NIH临床中心进行处理。通常，OTUD5通过编辑或去除某些蛋白质(底物)上的分子标签来调节其功能。但在OTUD5突变患者的细胞中，这种活性受损。

使用一个方法返回成熟的人类细胞干细胞的胚胎细胞,科学家们发现,OTUD5突变与畸形发展的神经嵴细胞,引起组织的颅面骨骼,神经前体细胞,细胞,最终导致大脑和脊髓。

在进一步的实验中，研究小组发现OTUD5酶作用于一些被称为染色质重塑的蛋白质底物。这类蛋白质在物理上改变细胞核中紧密排列的DNA链，使某些基因更容易被激活或表达。

在国家儿童健康与人类发育研究所(NICHD)研究员Pedro Rocha博士领导的合作者的帮助下，该团队发现OTUD5靶向的染色质重塑有助于增强在胚胎发育过程中控制神经前体细胞命运的基因的表达。

研究人员总结道，总的来说，OTUD5通常会防止这些染色质重塑被标记为破坏。但当OTUD5发生突变时，其保护功能丧失，染色质重塑被破坏，导致神经前体和神经嵴细胞发育异常。最终，这些变化可能导致一些在LINKED患者中看到的出生缺陷。

“在Coffin Siris和Cornelia de Lange综合征中，与OTUD5相互作用的几个染色质重塑因子发生了突变，它们与LINKED综合征有临床重叠的特征，”Werner说。“这表明，我们发现的机制是一个共同发育路径的一部分，当在不同的点发生突变时，将导致一系列疾病。”

“我们惊讶地发现，OTUD5通过多种功能相关底物诱发其作用，揭示了早期胚胎发育过程中细胞信号传递的新原理，”Werner实验室博士后研究员、该研究的第一作者之一Mohammed a . Basar博士说。“这些发现让我们相信，OTUD5可能具有深远的影响，超出了在LINKED患者中发现的影响。”

在未来的工作中，Werner的团队计划更全面地研究OTUD5和类似的酶在开发中的作用。研究人员希望这项研究可以作为揭示其他未确诊疾病原因的指导框架，最终帮助临床医生更好地评估和护理患者。

贝克说:“我们终于能够为家庭提供诊断，结束了通常漫长而疲惫的寻找答案的过程。”

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