生殖系全外显子组测序揭示遗传易感性在小细胞肺癌中的潜在作用

今天，美国国家癌症研究所(NCI)癌症研究中心(CCR)的Nobuyuki Takahashi博士在新加坡的IASLC世界肺癌会议上发表的一项研究表明，小细胞肺癌(SCLC)可能具有遗传易感性，为理解基因型和烟草暴露在加剧SCLC风险方面的相互作用以及潜在的治疗意义奠定了基础。由于烟草是主要的致癌物，肺癌的次要原因的重要性往往被削弱，特别是在SCLC中，这是最致命的肺癌。SCLC几乎完全与烟草有关，占所有肺癌的15%至20%。

这项研究是由NCI CCR的研究人员进行的，包括博士。Takahashi, Camille Tlemsani和Lorinc Pongor，并由发育治疗分支的Anish Thomas博士领导。为了探索SCLC的遗传基础，他们对87例患者(77例SCLC, 10例肺外小细胞)的种系全外显子序列进行测序，并与独立的SCLC队列和SCLC组进行比较癌症来自外显子组聚合联盟(ExAC)队列的自由非芬兰欧洲人。他们还评估了与生殖系基因型相关的临床特征。

在607个癌症易感性和sclc相关基因中，研究人员在38名(43.7%)患者的35个基因中发现了42个有害变异。9例(10.3%)患者的变异鉴定影响了医疗管理和家庭成员检测。在79例SCLC患者的独立队列中也发现了6个种系突变，包括3个相同的变异(MUTYH G386D, POLQ I421Rfs*7和RNASEL E265X)。通过肿瘤全外显子组测序，他们证实MLH1、BRCA2和SMARCA4基因的杂合度缺失。

与潜在癌症易感性的贡献一致，MLH1、BRCA2和MUTYH种系突变的患者有多种癌症和肺癌(包括SCLC)的个人和家族病史。队列中未入选的SCLC患者比ExAC队列中的健康对照组更有可能携带种系RAD51D、CHEK1、BRCA2和MUTYH突变。致病性遗传突变是否与一级亲属患癌症的可能性显著相关肺癌症(优势比:1.82,2.60)和铂基化疗后更长的无复发生存期(危险比:0.46,p = 0.002)，独立于已知的预后因素，包括诊断时的性别、分期和年龄。最后，他们在一名具有致病性BRIP1突变的SCLC患者中测试了这些观察结果的治疗相关性，该患者在拓扑异构酶1抑制剂和聚(adp -核糖)聚合酶抑制剂的联合治疗中获得了肿瘤应答(肿瘤大小减小了64%)。

高桥博士说:“这项研究为针对患者及其家属的定向癌症筛查，以及目前作为单一实体治疗的SCLC的亚型和靶向治疗开辟了新的途径。”

这项研究发表在科学转化医学．

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