卵巢癌的驱动因素与新陈代谢之间的联系开辟了新的治疗策略

根据Wistar研究所在2013年在线发表的一项研究，卵巢癌中ARID1A基因失活的突变增加了谷氨酰胺氨基酸的利用，使癌细胞依赖于谷氨酰胺代谢自然癌症．研究人员还表明，药理学抑制谷氨酰胺代谢可能是治疗arid1a突变型卵巢癌的有效策略。

高达60%的卵巢透明细胞癌(OCCC)在ARID1A中有失活突变肿瘤抑制基因．这些突变是已知的这种类型的基因驱动因素癌症卵巢癌通常对化疗没有反应，在所有亚型卵巢癌中预后最差。

Wistar研究所癌症中心副主任、免疫学、微环境和转移项目教授张如刚博士的实验室，研究ARID1A失活的影响，设计新的机制引导的治疗策略和联合方法，以增强卵巢癌的免疫治疗。

“代谢重编程是许多癌症的标志，包括OCCC，所以在这项研究中，我们评估了ARID1A是否在代谢调节中发挥作用，”论文的通讯作者Zhang说。“我们发现它在癌症中失活细胞产生了对谷氨酰胺的特定代谢需求，并将其暴露为可用于治疗目的的脆弱性。”

作者灭活了野生型卵巢癌细胞中的ARID1A，并观察到谷氨酰胺消耗增加。谷氨酰胺通常需要癌症细胞但Zhang和同事们发现arid1a突变细胞对这种氨基酸的依赖性更强，这显著增强了谷氨酰胺剥夺引起的生长抑制。

ARID1A是一种名为SWI/SNF的蛋白质复合物的一部分，它可以调节基因表达。作者研究了ARID1A失活的转录效应，发现GLS1编码谷氨酰胺酶，是控制基因中上调最多的基因谷氨酰胺新陈代谢。因此，GLS1在其他癌症类型患者的肿瘤样本中表达明显更高，这些癌症类型也携带SWI/SNF复合体突变。

研究小组评估了抑制脑癌的治疗潜力谷氨酰胺代谢用CB-839抑制剂阻断谷氨酰胺酶据报道，这种分子正在临床试验中进行研究，作为单一药物和与其他抗癌疗法联合使用具有良好的耐受性。

当在OCCC小鼠模型上进行体内测试时，CB-839显著降低了肿瘤负担并延长了生存期。这些研究扩展到携带患者来源的肿瘤移植的小鼠，证实了cb839损害了arid1a突变型而不是arid1a野生型肿瘤的生长。

研究人员还将tb -839与抗pdl1治疗结合，并揭示了谷氨酰胺酶抑制剂和免疫检查点封锁在抑制arid1a突变OCCC肿瘤生长方面的协同作用。

“我们的研究结果表明，谷氨酰胺酶抑制剂值得进一步研究，作为OCCC的独立或组合治疗干预，有效的选择非常有限，”该研究的第一作者、张实验室的工作人员吴帅博士说。

谷氨酰胺酶抑制剂可能成为一种新策略，可精确靶向OCCC细胞与ARID1A功能丧失相关的特定脆弱性。

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