一种鲜为人知的糖蛋白是如何阻断癌细胞的免疫反应的

这是一个意想不到的发现，它始于对1000多个基因的分析。问题是:为什么改变游戏规则的癌症免疫疗法只对一小部分患者有效?

这项分析揭示了在对免疫检查点疗法没有反应的患者和小鼠模型中反复出现的一种糖蛋白:史坦尼钙素-1，它在肿瘤和免疫中的作用在很大程度上是未知的。

根据这一令人惊讶的线索，密歇根大学Rogel癌症研究小组发现了史坦尼钙素-1 (STC1)是如何在细胞内阻止细胞“吃我”信号的，这种信号通常会引发癌症免疫系统产生T细胞为了对抗肿瘤．该研究结果发表在癌症细胞，为提高免疫系统对癌症的反应提供了一个潜在的靶点。

“我们认为STC1是细胞内的一个检查点。这是一种“吃我”阻滞剂，它能阻断巨噬细胞树突细胞吃垂死的或死去的癌症细胞．我们认为，如果我们能靶向STC1通路，它就会释放被阻断的‘吃我’信号，”该研究的资深作者、医学博士、密歇根大学病理学、免疫学、生物学和外科学教授邹卫平(Weiping Zou)说。

邹及其同事之所以被STC1吸引，部分原因是人们对它在癌症中的作用知之甚少。这提供了一个潜在的有趣的机会，但也有一些困难，因为他们必须从一开始就了解STC1是否导致了贫困免疫反应还是仅仅是个旁观者。

他们开始了一个漫长的过程，首先证明STC1与T细胞的低激活和接受免疫治疗的黑色素瘤患者的生存率较差有关。他们与癌症基因组图谱数据库进行了比对，发现在10个不同的癌症中，高水平的STC1与较差的生存率有关癌症类型。这一发现也适用于小鼠模型。

在此基础上，研究人员使用小鼠模型证明肿瘤内的STC1通过损害抗原提呈细胞来抑制抗肿瘤T细胞反应，抗原提呈细胞是触发T细胞所必需的。他们发现肿瘤STC1阻止了巨噬细胞(抗原呈递细胞的一种)吞噬濒死肿瘤细胞的过程——这是将抗原呈递给T细胞并激活它们的关键过程。

具体来说，肿瘤STC1捕获了一个关键的“吃我”信号，称为钙网蛋白(CRT)。没有足够的表面CRT，巨噬细胞将无法有效地吃掉死亡的肿瘤细胞。打开CRT，它就会打开这个进程。这表明靶向STC1和CRT之间的相互作用可能是使免疫治疗更有效的途径。

这是一种不寻常的机制。大多数免疫检查点疗法都是基于与T细胞的直接表面相互作用。

“我们谈论的是在任何事情发生之前。在T细胞被激活之前，肿瘤已经实施了策略，所以它们无法被捕获。这可能就是为什么一些患者对免疫治疗有耐药性:他们的肿瘤表达了太多的STC1。当你阻断‘吃我’信号时，抗原呈递细胞就不能正常工作了。”

在细胞内靶向STC1和CRT的相互作用比在细胞表面更难。这意味着典型的抗体方法将不起作用。相反，邹和他的同事们正在研究他们是否能开发出一种能穿透细胞并干扰STC1-CRT相互作用的小化合物。

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