2021年1月15日

研究揭示了一个长期存在的问题:为什么癌细胞从发酵中获得能量

在20世纪20年代，德国化学家奥托·瓦伯格发现癌细胞不像健康细胞那样代谢糖。从那时起，科学家们一直试图弄清楚为什么癌细胞使用这种效率低得多的替代途径。

麻省理工学院的生物学家现在找到了这个长期问题的可能答案。在一项研究中分子细胞他们发现，这种被称为发酵的代谢途径是有帮助的细胞来大量再生一种叫做NAD+的分子，它们需要这种分子来合成DNA和其他重要分子。他们的发现也解释了为什么其他类型的快速增殖细胞，如免疫细胞，会转向发酵。

麻省理工学院生物学副教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所副主任马修·范德·海登说:“这确实是一个有百年历史的悖论，许多人试图用不同的方式来解释。”“我们发现，在某些情况下，细胞需要进行更多的电子转移反应，这需要NAD+，才能制造DNA等分子。”

Vander Heiden是这项新研究的资深作者，主要作者是前麻省理工学院研究生和博士后Alba Luengo博士。18年研究生赵琪·李。

低效的新陈代谢

发酵是细胞将糖中的能量转化为三磷酸腺苷的一种方式，三磷酸腺苷是细胞用来储存能量以满足其所有需求的一种化学物质。然而,哺乳动物细胞通常通过有氧呼吸分解糖，产生更多的三磷酸腺苷。只有当细胞没有足够的氧气来进行有氧呼吸时，它们才会切换到发酵。

自从Warburg的发现以来，科学家们提出了许多理论来解释为什么癌细胞会转向低效的发酵途径。Warburg最初提出，癌细胞进行有氧呼吸的线粒体可能会受损，但事实并非如此。其他的解释集中在以不同的方式产生ATP的可能好处上，但这些理论都没有得到广泛的支持。

在这项研究中，麻省理工学院的团队决定通过询问如果他们抑制癌细胞进行发酵的能力会发生什么来尝试想出一个解决方案。为了做到这一点，他们用一种药物处理细胞，迫使它们将一种叫做丙酮酸的分子从发酵途径转移到有氧呼吸途径。

他们发现，正如其他人之前所显示的那样，阻断发酵会减慢癌症细胞的增长。然后，他们试图找出如何恢复细胞增殖的能力，同时仍然阻止发酵。他们尝试的一种方法是刺激细胞产生NAD+，这种分子可以帮助细胞处理在细胞制造DNA和蛋白质等分子时被剥离的额外电子。

当研究人员用一种刺激NAD+产生的药物处理这些细胞时，他们发现这些细胞重新开始快速增殖，尽管它们仍然不能进行发酵。这使得研究人员推测，当细胞快速生长时，它们对NAD+的需求超过了对ATP的需求。在有氧呼吸过程中，细胞产生大量的ATP和一些NAD+。如果细胞积累的ATP超过了它们的消耗，呼吸就会减慢，NAD+的产生也会减慢。

“我们假设，当你同时制造NAD+和ATP时，如果你不能摆脱ATP，它就会备份整个系统，这样你就无法制造NAD+，”李说。

因此，改用一种效率较低的产生ATP的方法，可以让细胞产生更多的NAD+，实际上有助于它们生长得更快。Luengo说:“如果你退后一步，看看这些途径，你会意识到发酵可以让你以一种不耦合的方式产生NAD+。”

解决悖论

研究人员在其他类型的快速增殖细胞中测试了这一想法，包括免疫细胞他们发现，阻断发酵，但允许产生NAD+的替代方法，可以使细胞继续快速分裂。他们还在非哺乳动物细胞中观察到同样的现象，如酵母，它们进行不同类型的发酵以产生乙醇。