研究人员发现了一种常见血液疾病的大多数严重病例背后的机制

有个名字叫葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，人们可能会认为这是一种罕见而晦涩的疾病，但事实远非如此。世界上大约有4亿人因为这种酶缺乏而可能患有血液疾病。虽然有些人没有症状，但其他人会出现黄疸、红细胞破裂，在最严重的情况下，还会出现肾衰竭。

现在，由美国能源部SLAC国家加速器实验室的研究人员领导的一个团队发现了最严重的这种疾病背后难以琢磨的机制:氨基酸链的断裂扭曲了这种疾病的同名蛋白质G6PD的形状。由SLAC教授Soichi Wakatsuki领导的研究小组在1月18日发表了他们的研究结果美国国家科学院院刊．

必不可少的酶

G6PD在我们健康中的作用怎么说都不为过。在向其他细胞输送氧气的红细胞中，这种酶有助于去除更多化学活性和潜在有害的氧分子，如过氧化氢，并将它们转化为水和其他更惰性的副产品。如果G6PD蛋白不能正常工作，红细胞也会停止正常工作，在最坏的情况下，可能会破裂。

Wakatsuki说:“这是我们体内非常重要的一种酶。”

尽管如此，医生们在治疗这种疾病方面大多还是不知所措，尤其是在被称为I类的最严重的病例中。“目前，对这些患者的治疗是输血，”斯坦福大学教授Daria Mochly-Rosen说，他是这项新研究的资深作者。

bob88体育平台登录几十年来，医学研究人员已经知道，超过190种不同的突变可以导致某些形式的G6PD缺乏，他们也在几十年前研究出了各种形式的普通G6PD的结构。Mochly-Rosen和他的同事们还在确定可能治疗II类和III类轻度疾病的药物方面取得了进展。

不幸的是，这些药物对I类病例不起作用，这类病例被证明特别令人困惑。大部分的突变会导致最严重的症状都发生在远离活性部位它与酶反应的底物分子结合的地方——通常这种突变会被认为是引起问题的地方。

路的一个拐弯处

为了更好地理解发生了什么，Wakatsuki和来自SLAC、斯坦福大学、筑波大学和Concepción-along大学的同事们，以及一群斯坦福大学本科生和当地高中生，开始用x射线晶体学研究与最严重的G6PD缺乏症状相关的四种形式的G6PD，在SLAC斯坦福同步辐射光源的结构分子生物学波束线上进行，劳伦斯伯克利国家实验室的先进光源和阿贡国家实验室的先进光子源。

研究小组发现，尽管突变远离G6PD的活性位点，但它们破坏了有助于稳定蛋白质的氨基酸链的连接。这对整个蛋白质分子产生了一种多米诺骨牌效应:它笨拙地弯曲，本应帮助分子与G6PD活性位点结合的分子臂却不可预测地四处摆动。研究小组用其他混合技术证实了这些结果的某些方面，包括在SSRL的4-2束流线上的小角度x射线散射、在斯坦福- slac低温电子显微镜中心进行的计算机模拟和低温电子显微镜。

研究结果首次揭示了最严重的G6PD缺乏症是如何在分子水平上起作用的，这可能有助于研究人员设计治疗这种疾病的新药。

Wakatsuki说:“我们已经在这方面工作了一段时间。“到目前为止还没有治愈方法，但这可能为新的治疗方法铺平道路。”

她同意了。“你可以开始想象你需要什么样的药物，”她说。“在第一类中，我们被困住了，直到我们发现了这个线索。”

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