线粒体突变会增加日本男性患糖尿病的风险

一项针对日本人群的2型糖尿病(T2D)的新研究揭示了一种以前未被鉴定的基因变异，它使男性携带者更容易患这种疾病，以及这种疾病发生的机制。这种变异的影响在久坐不动的男性中最为显著;携带这种变体的人的T2D发病率比不携带这种变体的久坐男性高65%。

南加利福尼亚大学的研究人员和日本的同事们，在顺天藤大学的Noriyuki Fuku教授的带领下，发现日本男性中带有一种特定的线粒体基因变体，他们的有害腹部脂肪和T2D的比例更高。这变种,线粒体多肽MOTS-c的网站,发现只有在东亚人口和显示,在人类和小鼠数据,防止MOTS-c的正常生产,降低了有益的行动exercise-mimicking肽通常表现在预防体重增加和代谢正常化。此外，这种有害变体的携带者正在分泌大量的无生物活性肽，试图弥补其缺陷。

研究结果发表在1月19日的《科学》杂志上老化,同时也表明，适度到剧烈的日常体育活动可以抵消等位基因变异带来的风险增加。研究人员说，这凸显了基因-环境相互作用的力量，也凸显了锻炼在预防疾病方面所起的作用。

“我们的研究表明，携带这种特殊基因变体的人可以通过采取锻炼的方式来改变他们的遗传风险，”南加州大学伦纳德·戴维斯学院的研究助理教授、研究报告的共同撰写人金秀贞说。“对其影响的更深入的理解遗传变异将为制定体育活动策略提供基础，以最大化T2D运动的好处。”

该研究也提供了一个可能的解释，为什么T2D在东亚人群中更常见。据估计，7-10%的东亚人携带这种变体，研究团队相信他们的结果也适用于其他东亚人，包括韩国人和中国北方人。根据国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation)的数据，全球近40%的T2D病例来自包括中国、韩国和日本在内的地区。

“这特别值得注意，因为尽管东亚人口的平均身体质量指数(BMI)低于高加索人口，但他们对T2D的易感度更高，”资深合著者、老年学、医学和生物科学教授、南加州大学伦纳德·戴维斯学院院长平查斯·科恩(Pinchas Cohen)说。“这些结果让我们更好地理解了线粒体基因变异是如何导致疾病的，也为开发基于精准药物的治疗方法提供了思路，包括用模仿其行为的药物替代有缺陷的肽。”

这些发现是男性特有的。在人类和老鼠的数据中，这种变体都没有影响到女性。研究人员推测这是由于线粒体多肽和激素之间的相互作用，但其机制目前尚不清楚。

更多关于MOTS-c

MOTS-c是最近发现的几种被编码在线粒体DNA中的激素之一，线粒体是细胞将食物转化为能量的“动力库”;大多数其他激素编码在细胞核的DNA中。Cohen和南加州大学伦纳德·戴维斯学院的助理教授David Lee在2015年首次描述了mot -c，以及它恢复胰岛素敏感性的作用，抵消饮食诱导的和年龄依赖性的胰岛素抵抗效应，这些效应通常与锻炼有关。在1月20日发表的另一篇论文中自然的交流同样的作者证明MOTS-c有“模拟锻炼”的活动。

现发表于老化发现MOTS-c编码区域的一个变体负责改变MOTS-c肽的氨基酸。携带C型等位基因的个体，而不是更普遍的A型等位基因的个体，产生了一种叫做K14Q型的mots，这种mots缺乏更常见的形式的促进健康的特征。

研究发现，C等位基因MOTS-c变体在细胞和动物模型中作为代谢调节因子的效果较差，并且与抑制胰岛素增敏效应和更高的体脂有关。在雄性小鼠中，MOTS-c可以显著减少高脂肪饮食带来的体重增加。相比之下，K14Q MOTS-c未能防止高脂肪饮食导致的体重增加。此外，在葡萄糖耐量试验中，注射MOTS-c的小鼠比注射K14Q的小鼠表现更好。

“我们表明K14Q MOTS-c减少影响胰岛素敏感性和体重增加而更常见的MOTS-c老鼠和推测,这种变体增加T2D的患病率在久坐的男性,因为C等位基因携带者产生有效的MOTS-c越少,”金说。

比较组

研究人员下一步研究了三组日本后裔个体的C等位基因变体对T2D的影响:日本多机构合作队列研究(J-MICC)，其中包括4963名男性和6889名女性;在多种族队列(MEC)研究中的日裔美国受试者，包括1810名生活在美国的日裔男性和1577名女性;以及包括4,471名男性和7,817名女性的“东北医疗超级银行项目”(Tohoku Medical Megabank project, TMM)。

对三个队列的荟萃分析显示，携带c等位基因的男性有更高的T2D发生率。无论运动状态如何，c等位基因增加T2D的风险超过三分之一。

J-MICC的研究包括日常活动的测量。研究人员进行了比较，发现在最不活跃的男性中，携带C等位基因的人比携带a等位基因的人有65%的T2D几率。这种较高的发病率在每天进行40分钟以上的中度至剧烈体育活动的c等位基因男性中未见。

研究人员认为，这些结果强烈表明，久坐不动的生活方式和C等位基因变体的结合会导致T2D风险的升高。研究人员认为，C等位基因变体可能已经进化到最适合以高度活跃的生活方式和有限的卡路里摄入为特征的生活条件。他们说，在过去，这可能是一种优势，但在21世纪，这是一种代谢障碍。

Cohen说:“MOTS-c类似物目前正在临床开发中，用于治疗T2D并发症，认识到活动水平可以影响这种SNP携带者的T2D风险，这可能会为未来的临床试验提供信息。”“这项新发现表明，其他种族特定的线粒体变异可能与代谢疾病风险有关。它也为线粒体如何调节疾病背后的机制以及寻找基于线粒体的潜在疗法提供了额外的研究蓝图。”

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