一种对抗淋巴瘤的新有力武器

MDC的研究人员已经开发出一种新的CAR - t细胞治疗方法。队员们已经来了自然通讯这种手术非常有效，特别是在对抗滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病(成年人最常见的血癌类型)时。

人体的防御系统通常无法识别癌症细胞是危险的。为了纠正这个有时会致命的错误，研究人员正在研究一个聪明的新想法，其中包括从癌症患者身上提取少量免疫细胞，并在实验室中对它们进行“升级”，使它们能够识别某些表面蛋白质恶性肿瘤细胞．然后，研究人员将免疫细胞增殖，并将它们注入患者的血液中，启动它们在体内的旅程，以有针对性的方式检测和攻击所有癌细胞。

事实上，基于这种想法的第一个治疗方法已经获得批准:自2018年以来，所谓的CAR - T细胞已经在欧洲被使用，特别是在b细胞淋巴瘤患者中，传统的癌症疗法对他们不起作用。

T细胞就像免疫系统的警察。CAR的缩写是“嵌合抗原受体”的意思，这意味着细胞警察配备了一种新的、实验室设计的特殊天线，可以瞄准癌细胞表面的蛋白质。由于有了这种天线，少量的T细胞就能围捕大量的癌细胞并摧毁它们。理想情况下，CAR - T细胞可以在体内巡逻数周、数月甚至数年，从而防止肿瘤复发。

B细胞的一种路标

到目前为止，CAR - T细胞上的天线主要针对CD19蛋白，而CD19蛋白是B细胞的一种免疫细胞-携带在它们的表面。然而，这种疗法并不是对所有患者都有效。由Helmholtz协会(MDC) Max Delbrueck分子医学中心自身免疫和癌症微环境调节实验室负责人Uta Hoepken博士领导的团队，现在开发了一种新的治疗方法，使实验室中的T细胞对一种不同的识别特征(b细胞归巢蛋白CXCR5)敏感。

Hoepken说:“CXCR5在20多年前的MDC上首次被描述，我自己研究这种蛋白质也差不多有那么久了。”“因此，我非常高兴我们现在已经成功地在实验室中使用CXCR5有效地对抗非霍奇金淋巴瘤，如滤泡和套细胞淋巴瘤以及慢性淋巴细胞性白血病。”这种蛋白质是一种受体，帮助成熟的B细胞从骨髓转移到免疫系统器官，如淋巴结和脾脏。“如果没有受体，B细胞将无法找到它们的目标位置，即这些淋巴器官的B细胞滤泡，”Hoepken解释道。

一个合适的目标

“所有成熟的B细胞，包括恶性B细胞，都在其表面携带这种受体。因此，在我们看来，它似乎很适合检测b细胞肿瘤，从而使CAR-T细胞靶向CXCR5攻击癌症，”Hoepken团队的博士生Janina Pfeilschifter说。她和来自同一研究小组的马里奥·本斯(Mario Bunse)博士是这篇发表在该杂志上的论文的主要作者自然通讯．“在我们的研究中，我们已经通过人体实验证明癌症细胞以及两个小鼠模型表明，这种免疫疗法最有可能是安全和非常有效的，”Pfeilschifter说。

这种新方法可能特别适合滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者。“这两种癌症不仅涉及B细胞，还涉及滤泡T辅助细胞，它们的表面也携带CXCR5，”Bunse解释道。用于识别特征的特殊天线CXCR5-CAR是由Julia Bluhm博士在MDC的转化肿瘤免疫学实验室(由医生Armin Rehm博士领导)担任博士生期间发明的。他和霍普肯是这项研究的通讯作者。

第一次在培养皿中成功

Pfeilschifter和Bunse首先证明了各种人类细胞，例如来自血管、肠道和大脑的细胞，其表面不携带CXCR5受体，因此在培养皿中不会被装有CXCR5- car的T细胞攻击。Pfeilschifter解释说:“这对于防止治疗过程中发生意想不到的器官损伤非常重要。”相反，对人类肿瘤细胞系的实验表明，来自非常不同形式的B-非霍奇金淋巴瘤的恶性B细胞都显示该受体。

柏林夏里特医科大学医学院血液学、肿瘤学和肿瘤免疫学部门的Joerg Westermann教授也为该团队提供了来自CLL或b -非霍奇金淋巴瘤患者的肿瘤细胞。Pfeilschifter说:“我们也能够在所有b淋巴瘤细胞和滤泡T辅助细胞上检测到CXCR5。”当她和Bunse将肿瘤细胞与cxcr5靶向CAR - T细胞一起放入培养皿时，48小时后，几乎所有的恶性B细胞和T辅助细胞从组织样本中消失。

白血病小鼠被治愈

研究人员还在两只小鼠模型上测试了新程序。“CAR - T细胞被注入到癌症患者的血液中，”霍普肯说。“所以动物研究需要证明这些细胞回到癌症所在的小生境，在那里繁殖，然后有效地发挥作用。”

其中一个模型由免疫系统受到严重抑制的动物组成，因此可以用人类CAR - T细胞治疗而不会引起排斥反应。“我们还开发了一种纯小鼠模型特别是针对当前的研究，”本斯报告说。“我们通过输注给这些动物使用抗CXCR5的小鼠CAR - T细胞，能够消除淋巴器官B细胞滤泡中的成熟B细胞和T辅助细胞，包括恶性细胞。”

研究人员在小鼠身上没有发现严重的副作用。“我们从经验中知道癌症患者CAR - t细胞疗法会增加几个月的感染风险，”Rehm说。但在实践中，这种副作用几乎总是很容易控制的。

临床试验正在进行中

霍普肯强调说:“没有一个实验室能够独自完成这样的研究。”“这多亏了争取民主变革运动和沙利特党的许多同事之间的成功合作。”对她来说，这项研究是创造“活药”的第一步——类似于MDC正在开发的其他细胞免疫疗法。“我们已经在与两家公司合作癌症目前正在与他们一起准备1/2期临床试验，”Hoepken的同事Rehm补充说。他们都希望在不久的将来，第一批患者将开始从他们新的CAR-T细胞疗法中受益。

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