一个潜在的更安全，更有效的血液疾病基因治疗载体

费城儿童医院(CHOP)的研究人员开发出了一种用于镰状细胞病和地中海贫血等血液疾病的基因治疗载体，它可能比目前用于这些疾病的基因治疗试验的载体更安全、更有效。这种载体是一种工程载体，用于传送血红蛋白基因的功能副本，以纠正基因异常，它能以更低的剂量产生更多的血红蛋白，最大限度地降低毒副作用的风险。

研究结果今天发表在分子治疗。

“这些研究结果对于成功治疗受乙型球蛋白病影响的患者有很多潜在的好处，比如镰状细胞病而地中海贫血，包括更好的剂量反应，克隆扩增和肿瘤发生的可能性最小化，降低成本治疗Laura Breda博士说，她是CHOP的研究助理教授，也是这篇论文的第一作者。“CHOP治愈前沿项目的所有成员都致力于寻找新的、改进的血液病治疗方法，我们期待采取措施将这种病媒转化为临床试验。”

镰状细胞病和地中海贫血是遗传的血液疾病由错误造成的基因为血红蛋白一种由血红蛋白和含铁的亚单位组成的蛋白质，存在于红血球中，将氧气从肺部输送到全身各组织。这种疾病有时被称为β -球蛋白病，由β -球蛋白基因突变引起，导致严重的健康并发症，从生长迟缓和黄疸到疼痛危象、肺动脉高压和中风。

因为患有乙型球蛋白病的孩子有两个异常的血红蛋白基因拷贝——一个来自父母，一个来自父母——研究人员已经探索了基因疗法作为一种潜在的突破性治疗方法。使用一种被称为载体的工程载体来引入-红蛋白基因的功能副本，这种疗法有可能恢复-红蛋白病患者正常的血红蛋白生成。然而，这种方法也存在挑战，包括有限的剂量反应、剂量相关的毒性，以及在许多病例中需要进行骨髓消融术。在基因治疗开始之前，骨髓通过化疗或放疗受到抑制。

为了减少不必要的副作用并提高基因治疗对这些疾病的有效性，CHOP的研究人员开发了一种使用工程慢病毒的新载体，在正在进行的乙型球蛋白病基因治疗试验中，这种逆转录病毒曾用于创建基因治疗载体。目前使用的慢病毒载体都包含人类β -球蛋白基因及其启动子;三个对基因转录很重要的超敏位点;内含子2的截断版本，它不为蛋白质编码。

CHOP的研究人员假设，包括完整的内含子，而不是一个截断的内含子，再加上其他促进β -珠蛋白基因统一表达的基因组元件，将增强β -珠蛋白，从而增强功能性的血红蛋白表达。基于这一假设，研究团队产生了五本小说慢病毒载体通过结合不同的额外基因组元素。作为基准，他们还生成了三个向量，这些向量与已经在临床试验，他们习惯于将其与新的载体进行比较。

通过多种体内外筛选方法，研究人员发现，他们的载体ALS20表达的转基因血红蛋白水平明显高于目前用于治疗乙型球蛋白病的其他载体。与三种基准载体相比，ALS20产生的成人血红蛋白分别高出157%、84%和40%，这将对患者产生更大的临床影响，尤其是那些需要更高血红蛋白产生才能成为不依赖输血的患者。ALS20也更强大，更低的剂量提供更高的血红蛋白产生，这可以减少骨髓消融的需要，并可能允许体内递送方法。

从安全性的角度来看，ALS20病毒颗粒不含有害的基因组RNA副产品，与对照组相比，ALS20治疗的小鼠表现出正常的生理机能，没有任何增殖障碍或癌变形成。

“考虑到这项工作中提出的证据，我们相信ALS20是成功治疗β -球蛋白病的杰出候选人，”资深作者Stefano Rivella博士说，他是Kwame Ohene-Frempong镰状细胞性贫血的主席和CHOP的儿科学教授。bob电竞“我们的向量可能不仅提供更安全的治疗，降低基因组毒性的可能性和更温和的调理要求，还可能提高疗效，并为基因治疗市场。”