缺失的蛋白质有助于小细胞肺癌逃避免疫防御

UT西南大学研究人员的一项新研究表明，小细胞肺癌(SCLC)细胞缺少一种能引发免疫反应的表面蛋白，使它们能够躲避身体的一种关键癌症防御。今天在网上报道了这些发现癌症研究美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research)的一份杂志，可能会为SCLC带来新的治疗方法，而SCLC目前还没有有效的治疗方法。

尽管经过几十年的研究，sclc是肺的一个子集癌症弥补约13％的肺癌诊断 - 预后具有很差，只有约6％的患者在诊断后五年幸存。在过去的30年里，这种疾病已被化疗的组合治疗。虽然大多数SCLC肿瘤最初反应治疗，但大多数患者在一年内复发。

这些肿瘤倾向于携带许多基因突变——通常是强免疫治疗反应的良好预测因子。然而，Esra Akbay博士，病理学助理教授，UTSW的Harold C. Simmons综合癌症中心的成员说，免疫治疗药物往往对SCLC患者不起作用，通常只延长了几个月的生存期。

“SCLC对免疫治疗的无能为力让我们认为，这些肿瘤可能有某种东西允许它们进化来躲避免疫系统”,Akbay说。“我们认为这些肿瘤可能在与人交流的方式上存在缺陷免疫细胞应该把它们识别为癌症。“

为了研究这一想法，Akbay和她的同事查看了公开的癌症数据集，这些数据来自患者肿瘤和人类肿瘤在UTSW的细胞系比较SCLC表面的蛋白质细胞反对小细胞肺癌(NSCLC)细胞，它们对免疫治疗的反应更好。他们很快注意到SCLC细胞缺失了表面蛋白质NKG2DL，已知能与自然杀伤细胞(NK)相互作用。NK细胞是先天免疫系统的关键组成部分，先天免疫系统是人体自然防御系统的一个进化的古老部分，它不断监测外来入侵者发起攻击。

来自SCLC小鼠模型的数据证实，啮齿动物版本的NKG2DL也在它们的癌细胞表面缺失。当研究人员检查这些动物的肿瘤时，他们发现与非小细胞肺癌小鼠模型相比，免疫细胞要少得多。此外，SCLC肿瘤中的免疫细胞没有被激活，因此没有做好对抗的准备。

为了更好地了解NKG2DL在SCLC免疫力下发挥的作用，Akbay和她的同事遗传地操纵SCLC细胞系以迫使它们在其表面上产生该蛋白质。当它们植入小鼠中的这些细胞时，它们越来越小肿瘤并且不太可能传播。这些肿瘤的免疫细胞群体具有明显高于没有表达NKG2DL的SCLC肿瘤，并且肿瘤中的更多免疫细胞被激活并准备抗击。

Akbay解释说，一些化疗药物可以诱导NKG2DL的表面表达;然而，当她和她的同事给SCLC细胞系使用这些药物时，它们没有提示细胞制造这种蛋白质。进一步的研究表明，NKG2DL基因没有发生突变，这表明该蛋白的缺失是由于基因启动过程中出现了问题，而不是一个缺陷基因。可以肯定的是，进一步的实验表明，在SCLC细胞中，负责制造NKG2DL的基因隐藏在紧密缠绕的DNA后面，使得将该基因转化为蛋白质的细胞机制不可能接触到它。当研究人员给SCLC动物模型注射组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂时，SCLC细胞开始在其表面表达NKG2DL，转化为具有更多激活免疫细胞的小肿瘤。

再次转向公共癌症数据集，研究人员发现神经母细胞瘤——最常见的儿童癌症之一——细胞表面通常也缺少NKG2DL。当研究人员给神经母细胞瘤细胞系使用HDAC抑制剂时，它们也开始表达表面NKG2DL。

Akbay说，这些发现可能会带来新的方法来更准确地预测患者的预后，并为SCLC、神经母细胞瘤和其他潜在癌症提供更好的治疗选择。她解释说，肿瘤细胞表面缺乏NKG2DL的患者可能患有更具侵袭性的疾病，对免疫治疗药物不太可能有反应。但人们希望HDAC抑制剂可以刺激患者的免疫系统对抗这些肿瘤，提高免疫治疗的有效性。

“我们对免疫系统如何与癌症相互作用了解得越多，”阿克贝说，“我们就越能利用身体固有的防御系统来对抗这种疾病。”

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