SARS-CoV-2是如何逃避我们的免疫防御的?

SARS-CoV-2是如何逃避我们的免疫防御的?这是个好问题。当SARS-CoV-2击败宿主防御时，我们需要知道它是如何做到的;相反，当宿主防御占上风时，我们也需要了解这一点。当细胞第一次遇到病毒时，受感染细胞内的局部先天免疫系统必须立即行动起来。等到更弥散的血液传播信号和其他系统范围的适应性免疫反应出现时，可能就太晚了。

在大多数细胞中，有几种细胞质传感器可以检测各种不应该存在的核酸。除了细胞自身的单链(ss)、阳性(+)mRNA外，其他胞质核酸(如不同感觉的DNA或RNA的双链或单链)的存在意味着要么是病原体感染，要么是受损线粒体的mtDNA泄漏，要么是核完全崩溃。无论如何，这些都是不祥的事件，需要在细胞被迫推出某种自毁计划之前迅速解决。

阳性感觉病毒RNA的正常检测器是解旋酶RIG-1，而解旋酶MDA5检测阴性感觉RNA和长双链RNA。核苷酸经过修饰的rna，如n -6-甲基腺苷(m6A)和假尿嘧啶核苷酸(如辉瑞疫苗中发现的)往往无法触发这些传感器。我们自己的mRNA能够通过CAP-1甲基化逃脱检测。偶尔，我们的细胞会产生dsrna，它们的检测被腺苷脱氨酶(ADAR1)催化的A-to-I(腺苷到肌苷)修饰所避免。

STING是整合不同胞质核酸防御分子之间信号传递的关键分子，它的意思是“干扰素基因的刺激物”。虽然它的典型功能是启动cGAS-STING通路以响应胞质中的dsDNA，但现在已知它也参与下游RNA检测通路。感知胞质核酸的致病模式是大多数生命形式的基本和保守特征，这并不令人惊讶。在最近的一篇论文中生化科学发展趋势，作者Samuel Bakhoum将STING信号的进化起源拼凑在一起，并将其作为治疗靶点进行探索。这种劳动的成果对所有人都有广泛的影响细胞过程包括炎症和自噬，这扩展了我们对细胞防御的理解，超越了病毒感染，并进入了多种癌症的起源。

CGAS-STING工作方式的方式是，在DNA识别时，CGA（环状GMP-AMP合酶）二胺，刺激环状-MPP-AMP（CGAMP）的形成。然后该构建体粘合并激活刺痛。反过来，通过TBK1阐明转录因子IRF3，然后进入细胞核以促进像IFN-β这样的转录炎症干扰素。我询问Samuel为什么大自然普遍决定合成循环二核苷酸作为对细胞溶质核酸的最终反应。具体地，是否将核酸分解为单独的DNTPS（脱氧核苷酸），转化成NTPS，然后用作信号传导CGAMP的基板;或者在细胞中是否可能有大量嘌呤NTP基质。虽然至少对他的知识尚未解决这个问题，但可能存在与细胞外甚至线粒体中的常见核酸核苷酸的常见产生一些相似之处G蛋白信号转导。

要真正了解“STING”是什么，有必要回顾一下它的创立目的。对STING蛋白序列的分析表明，其干扰素信号活动是由c端尾部区域介导的，是最近才加入的。其主要的保守作用似乎是普遍诱导细胞自噬，特别是对胞质dsDNA的反应。在更原始的生物体中，如大肠杆菌和霍乱弧菌，STING的搭档cGAS通过激活磷脂酶A2来防止噬菌体感染到邻近的细菌。这导致细菌内膜孔的形成并最终死亡。

STING是许多病毒试图灭活以增加其传染性的一个重要目标。例如，寨卡病毒、登革热病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒和丙型肝炎都有阻断sting介导的信号传导的方法。有些可以用它们的蛋白酶切割STING或cGAS，还有一些可以抑制STING- tbk1的相互作用，这将抑制干扰素轴，但避免了NF-KB臂的反应。SARS-CoV-2作为一种包膜阳性单链RNA病毒，可能会在其生命周期的不同时刻引起STING等细胞质核酸传感器的注意。它的主干与我们的mRNA相似，因此可以立即被宿主细胞翻译。负义病毒RNA与mRNA是互补的，因此在翻译前必须通过RNA聚合酶转化为正义RNA。它的双链rna复制中间形式也可能是一个目标，尽管病毒通常隐藏在双层膜后。

SARS-CoV-2本身诱发多种延迟细胞损坏，导致MTDNA和其他类型的DSDNA释放。已经发现SARS膜（M）蛋白通过靶向钻机-1和MDA5通过抑制I和III型干扰素生产抑制的痛。正常情况下，活化的RIG-1与线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)发生作用，随后该复合物被k63 -多聚泛素链修饰。这些MAVS然后迅速形成类似朊病毒的聚集体，然后在线粒体外膜上依次转化其他MAVS。虽然这一过程的全部含义尚未被理解，但它说明了我们正在迅速接受并在与非典的斗争中应用的SARS-Co-V-2的重要特征。

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