科学家解开了一个关于癌症的百年谜团

2021年是一项基本发现的100周年纪念日，这一发现在所有生物化学教科书上都有教授。1921年，德国医生Otto Warburg观察到癌细胞以一种奇怪的低效方式从葡萄糖中获取能量:癌细胞不是用氧气“燃烧”葡萄糖，而是像酵母一样——发酵葡萄糖。这个不依赖氧的过程发生得很快，但葡萄糖中的大部分能量却未被利用。

多年来，人们提出了各种各样的假说来解释Warburg效应，其中包括癌症细胞有缺陷的线粒体——它们的“能量工厂”——因此无法控制葡萄糖的燃烧。但这些解释都经受不住时间的考验。(例如，癌细胞的线粒体工作得很好。)

现在，由免疫学家李明领导的斯隆-凯特琳研究所的一个研究小组根据大量的基因和生化实验提供了一个新的答案，并于1月21日发表在《柳叶刀》杂志上科学．

这要归结于华宝之间一种以前不被重视的联系新陈代谢以及细胞中一种叫做PI3激酶的活性。

“PI3激酶是一种关键的信号分子，其功能几乎就像细胞代谢的总司令，”李博士说。“细胞中大部分消耗能量的细胞事件，包括细胞分裂，只有当PI3激酶给出提示时才会发生。”

当细胞转向Warburg代谢时，PI3激酶的活性增加，反过来，细胞分裂的承诺增强。这有点像给总司令一个扩音器。

这一发现修正了生物化学家普遍接受的观点，即新陈代谢是细胞信号转导的第二部分。他们还指出，靶向代谢可能是阻止癌症生长的有效方法。

挑战教科书观点

李博士和他的团队(包括研究生徐珂)研究了免疫细胞中的Warburg代谢，免疫细胞也依赖于这种看似低效的代谢形式。当免疫细胞对感染的存在产生警觉时，一种叫做T细胞的特定类型就会从典型的氧燃烧代谢模式转变为Warburg代谢模式，因为它们的数量不断增长，并增强了对抗感染的能力。

控制这种转变的关键开关是一种被称为乳酸脱氢酶A (LDHA)的酶，它是对PI3激酶信号的响应。由于这种转换，葡萄糖只被部分分解，细胞的能量货币，即ATP，在细胞的细胞质中迅速生成。(相反，当细胞用氧气燃烧葡萄糖时，部分被分解的分子会到达线粒体，并在延迟的情况下进一步被分解生成ATP。)

李博士和他的团队发现，在小鼠中，缺乏LDHA的T细胞不能维持其PI3激酶活性，因此不能有效地对抗感染。对李博士和他的团队来说，这意味着这种代谢酶控制着细胞的信号活性。

李博士说:“这一领域一直是在一个假设下运作的，即新陈代谢是生长因子信号的次要因素。”换句话说，生长因子信号驱动新陈代谢，新陈代谢支持细胞生长和增殖。所以观察到像LDHA这样的代谢酶会产生影响生长因子通过PI3激酶发出信号真的引起了我们的注意。”

像其他激酶一样，PI3激酶依赖ATP来完成它的工作。由于ATP是Warburg代谢的净产物，在Warburg代谢和PI3激酶活性之间建立了一个正反馈环，确保PI3激酶的持续活性，从而保证细胞分裂。

至于激活的免疫细胞为什么会优先采用这种代谢方式，李博士怀疑这与细胞需要快速产生ATP来加快细胞分裂和对抗感染的机制有关。正反馈循环确保了这个程序一旦启动，就会持续到感染被根除为止。

与癌症的联系

尽管该团队是在免疫细胞中发现的，但这与癌症有明显的相似之处。

“PI3激酶是一种非常非常关键的激酶激酶在癌症的背景下，”李博士说。“它为癌细胞分裂发送生长信号，是癌症中最活跃的信号通路之一。”

与免疫细胞，癌症细胞可能使用Warburg代谢作为一种方式来维持这一信号通路的活性，从而确保它们的持续生长和分裂。研究结果提出了一种有趣的可能性，医生可以抑制这种可能性肿瘤生长通过阻断ldha -华宝“开关”的活动。

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