研究定义了小细胞肺癌的亚型和每种类型的不同治疗弱点

来自德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员已经开发了第一个综合框架，根据基因表达将小细胞肺癌(SCLC)分为四种独特的亚型，并在今天发表在《柳叶刀》杂志上的一项研究中确定了每种类型的潜在治疗靶点癌症细胞．

SCLC以快速、侵袭性生长和对治疗的耐药性而闻名，这导致预后不良。尽管免疫治疗和靶向治疗的最新进展提高了非小细胞肺癌(NSCLC)的生存率，但SCLC的进展有限。

“几十年来，小细胞肺癌一直被作为一种单一疾病来治疗，因为肿瘤在显微镜下看起来都很相似，尽管它们的行为非常不同，”劳伦·艾弗里特·拜尔斯医学博士说，她是胸椎/头颈医学肿瘤学副教授，也是该研究的资深作者。“我们的研究提供了一个革命性的新系统来定义四大类小细胞肺癌，并且首次为第二常见类型的肺癌提供了个性化治疗的途径。”

SCLC的四个主要亚型

尽管之前的研究根据转录因子确定了三种可能的SCLC亚型，但大量SCLC肿瘤并不属于这三种类型中的任何一种。转录因子可以指示特定基因是“开启”还是“关闭”。Byers的团队并没有试图将一种假设应用到剩余的肿瘤上，而是采用了一种公正的生物信息学方法——让来自大量SCLC肿瘤样本的数据为自己说话。这导致了1300个基因“签名”，确认了之前观察到的三个组(a、N和P)，加上之前未识别的第四个组(I)，具有独特的免疫景观。

前三组由ASCL1 (SCLC-A)、NEUROD1 (SCLC-N)和POU2F3 (SCLC-P)基因的激活定义。第四种类型是SCLC-I，其特征是多种免疫基因高表达的炎症基因特征，包括cd8阳性细胞毒性T细胞存在的显著高水平基因。

拜尔斯说:“我们的论文表明，炎症组有独特的生物学和环境，往往对免疫治疗更有反应。”“确定炎症组非常重要，因为到目前为止，还没有任何小细胞肺癌的有效生物标志物来预测哪些患者从免疫治疗中获益最多。”

根据最近的临床试验在美国，免疫治疗已成为SCLC治疗标准的一部分。然而，所有SCLC的临床试验，包括使用免疫检查点抑制剂的临床试验，都取得了有限的成功。这项研究可以帮助解释其中的原因，因为研究结果表明，不同类别的药物可能对特定亚型更有效。例如，在本研究的样本中，SCLC-I对免疫检查点封锁最敏感，SCLC-A对BCL2抑制剂最敏感，SCLC-N对极光激酶抑制剂最敏感，SCLC-P对PARP抑制剂最敏感。

“免疫疗法加化疗是目前所有晚期小细胞肺癌患者的主要治疗手段，但并不是所有患者都能获得相同的疗效，”胸椎/头颈医学肿瘤学助理教授、该研究的主要作者Carl Gay医学博士说。“我们的研究结果提供了一个机会，可以考虑针对炎症组的免疫治疗方法，炎症组的微环境非常不同，与可能激活其他三组免疫反应的组合方法不同。”

研究方法与分析

研究小组首先通过对81例手术切除肿瘤的SCLC患者先前发表的数据进行非负矩阵分解来确定这四组。这个数据集中的大多数患者都是早期疾病，这是不典型的。由于SCLC的侵袭性很强，通常在晚期才被诊断出来。为了验证晚期疾病的四种亚型，Byers的团队还分析了参加IMpower133 III期临床试验的276名SCLC患者的数据，该试验建立了目前的晚期SCLC的护理标准，代表了迄今为止最大的可获得的SCLC数据集。

拜尔斯说:“观察更大的数据集，一个更典型的病人长什么样，四个主要的群体再次非常清楚，包括我们确定的新发炎群体。”“我们还表明，你不必使用完整的1300个基因面板。我们已经开发了免疫组化测试，我们正致力于将其应用于临床，以便更快速、更容易地对SCLC肿瘤进行分类。”

SCLC的一个已知的挑战是，它经常对治疗产生耐药性，即使在最初的反应之后。为了确定“亚型转换”是否会导致耐药，作者使用单细胞RNA测序来评估一系列患者源性SCLC模型中的肿瘤进化。该研究表明，SCLC-A在接受化疗治疗后倾向于转变为SCLC-I，这可能会导致耐药。

SCLC的个性化治疗途径

在未来的临床试验中使用SCLC亚型框架将有必要验证研究结果，特别是关于每个组的治疗弱点。

拜尔斯说:“现在我们可以在临床试验中为每个群体制定更有效的策略，考虑到他们各自具有不同的生物学特性和最佳药物靶点。”“作为一个领域，小细胞肺癌症是落后15年吗小细胞肺癌生物标志物和个性化疗法的复兴。这代表着我们在了解哪些药物对哪些患者最有效方面迈出了巨大的一步，并为我们提供了一条个性化治疗的道路小细胞肺癌．"

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