研究小组在先天免疫系统中发现了新的控制机制

尽管在血液中发现了大量的蛋白质ITIH4，但迄今为止它的功能尚不清楚。通过结合许多不同的技术，奥胡斯大学的研究人员发现，ITIH4通过一种未知的机制抑制先天免疫系统中的蛋白酶。研究结果刚刚发表在著名的科学杂志上科学的进步．

蛋白酶是分解其他蛋白质的酶。大多数情况下，蛋白酶发生在级联网络中，其中一个特定的事件触发了一个连锁反应，其中几个蛋白酶裂解，从而激活彼此。最著名的可能是凝血级联，当血管被刺破时，它会导致血液凝结。

但在我们的血液和组织中发现了一个类似的蛋白酶网络，称为补体系统。补体系统的激活会导致致病生物、癌细胞和我们自己的死亡细胞的消灭。为了防止补体系统攻击我们健康的细胞，它受到蛋白质的密切控制，这些蛋白质在短时间内使蛋白酶失活;这些控制蛋白被称为蛋白酶抑制剂．

在奥胡斯大学生物医学系，Steffen Thiel教授和博士生Rasmus Pihl想要调查我们血液中来自补体级联的所谓MASP蛋白酶与哪些其他蛋白质相互作用。在由Jan J. Enghild教授领导的奥胡斯大学分子生物学和遗传学系质谱组的帮助下，他们惊讶地发现，两种MASP蛋白酶与ITIH4形成了强烈的复合体蛋白质．

ITIH4与MASP-1和MASP-2酶形成复合物

“当我看到我们合作伙伴的第一批数据时，我非常惊讶，这些数据表明ITIH4可以与MASP-1和MASP-2酶形成复合物。在生物医学，我们已经研究这两种蛋白酶25年了，ITIH4从来没有出现在雷达上。但这是有道理的，因为类似于ITIH4的蛋白质可以作为其他蛋白酶的抑制剂，”Rasmus Pihl说。

Rasmus和Steffen现在开始系统地研究ITIH4是如何影响MASP-1和MASP-2的。结果表明，当ITIH4与MASP-1和MASP-2酶形成复合物时，它们仍能裂解小蛋白，而当ITIH4抑制MASP-1和MASP-2时，无法裂解大蛋白。

他们在分子生物学和遗传学系的同事Jan J. Enghild和Gregers R. Andersen得知这一发现时几乎从椅子上掉了下来。

自20世纪80年代以来，该系的研究人员描述了另一种蛋白酶称为A2M的抑制剂正是具有这种特性。他们在生物医学的同事现在发现ITIH4的功能与A2M相似吗?

为了详细描述ITIH4如何抑制MASP蛋白酶，Rasmus Pihl分离出与MASP-1蛋白酶结合的游离ITIH4和ITIH4。利用x射线小角度散射和电子显微镜这些样本是由分子生物学和遗传学的博士后Rasmus Kjeldsen Jensen和Gregers Rom Andersen教授研究的。他们发现，ITIH4通过所谓的von Willebrand结构域与MASP-1蛋白酶接触，这与生物医学系的结果非常吻合。这是一种全新的抑制蛋白酶的机制，与A2M抑制蛋白酶的方式完全不同。

“关于ITIH4的知识很少，但已知的是，在各种病理条件下，这种蛋白质可以被裂解。Steffen Thiel教授解释说:“我们的研究结果表明，这样的裂解对于ITIH4作为酶抑制剂的作用是绝对必要的。”

Gregers Rom Andersen解释说:“通过使用冷冻电子显微镜，我们现在试图详细了解ITIH4如何通过这种新的抑制机制抑制MASP-1和MASP-2。我们已经知道，当ITIH4被裂解时，它会与MASP-1和另一个ITIH4分子形成复合物。我们非常期待看到它如何发生。”

温斯顿·丘吉尔(Winston Churchill)曾说过:“人们偶尔会被真理绊倒，但大多数人会爬起来，然后匆匆离开，就好像什么都没发生过一样。“作为一名研究人员，保持好奇心是绝对必要的。研究那些全新的、未被描述的蛋白质和机制是非常令人着迷的。这也意味着我们不知道在描述ITIH4是否与临床情况相关的意义方面，我们最终处于什么位置，”Steffen Thiel说。

新的研究结果获得了诺和诺德基金会的资助，以继续这两个部门之间的合作。

---

---