听觉杂技:蛋白质丝之间动态的、微妙的连接使听觉得以实现

听觉，毫不夸张地说，是一种分子走钢丝表演。事实证明，它还包括杂技。

在一篇发表于自然通讯2月8日，哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员表明，两对微小的蛋白质丝之间的动态和微妙的连接在听力中起着核心作用。

这些细丝所保持的张力，一起被称为尖链，对内耳感觉细胞的激活至关重要。研究小组的分析显示，这些端到端连在一起的细丝一起工作，就像空中飞人手牵手一样。例如，他们对彼此的抓住会被巨大的噪音打断。但如果用双手握，当一只手滑倒时，它们可以迅速重新连接。

这些发现对听力和平衡感的分子基础有了新的理解，平衡感来自内耳的类似过程。根据作者的说法，耳聋和平衡障碍与尖端链接的突变有关，这项研究结果可能会导致针对此类障碍的新的治疗策略。

“这个由不到12种蛋白质组成的微小装置，有助于将声音从机械刺激转变为大脑可以破译的电信号，”联合通讯作者、英国皇家医学院Bertarelli转化医学教授David Corey说。“了解这些蛋白质是如何工作的，有助于深入了解声音感觉的秘密。”

根据研究人员的说法，细丝之间的动态连接也可以作为保护其他细胞成分的断路器。

“我认为我们的研究让我们对这个耳朵系统的完美设计感到敬畏，”共同通讯作者卫斯理·王说，他是波士顿儿童医院生物化学和分子药理学副教授。“它保持了一种微妙的平衡，既足够强大，可以发挥其功能，又足够弱，可以保留其他不容易改造的元素的功能。”

解读握手

为了产生听力，细胞必须检测空气中的压力波并将其转化为生物电信号。这项任务落在毛细胞，即内耳的感觉细胞上。从这些细胞中突出的是一束头发状的结构，当压力波通过内耳时，它们会前后弯曲。

尖链丝物理地将每根头发连接到另一根头发上，并被固定在专门的离子通道上。当束移动时，尖端链接的张力发生变化，打开和关闭通道，就像门一样，允许电流进入电池。通过这种方式，尖端链接启动生物电信号，大脑最终将其处理为声音。

在之前的研究中，Corey和同事探索了尖端链接的组成，并确定了两种蛋白质丝之间键的精确原子结构。有趣的是，根据作者的说法，这种结合让人联想到分子握手。

在目前的研究中，科里、王和团队开始了解这种握手的本质。为了做到这一点，他们应用了单分子力光谱学，这是一种经常使用的技术光镊——高度聚焦的激光束，可以容纳极小的物体，并将它们移动到十亿分之一米的距离。

该研究的第一作者埃里克·马尔霍尔和安德鲁·沃德都是英国皇家医学院布拉瓦尼克研究所的神经生物学研究员，他们领导的研究人员用原钙粘蛋白15或钙粘蛋白23(这两种蛋白质组成了尖端连接)链涂在微观玻璃珠上。他们使用光学镊子将珠子相互靠近，直到蛋白质链首尾相连地粘在一起，然后测量将键分开所需的力。

比和强

每个尖链由两种蛋白质的两条链组成。研究小组发现，这种双链键的强度远远超过了这两种蛋白质的单个链之间的键的强度。在低张力下，双股键断裂前的持续时间是单股键的10倍。

根据作者的说法，这种增加的强度似乎是由于连接的动态性质。这些细丝并不是简单的静态绳索，而是在十分之一秒内分离并重新连接在一起。一种力可能会使一对线分开，但另一对线可以长时间地连接在一起，以便断开的一对重新连接。

然而，在极高的力下，双链键会迅速断裂。作者说，这一特征可能有助于防止毛细胞的其他成分受到灾难性的损害。

“如果尖端连接非常牢固，那么当暴露在非常大的声音中时，它可能会从细胞膜上撕下整个复合物，这很难恢复，”黄说，他也是哈佛大学威斯生物激励工程研究所的副教员。

他补充说:“这种用大声音断开的能力类似于机械断路器。”“这种使用多个弱键来形成可调谐生物断路器的方法对于合成工程系统来说可能非常有趣。”

令人惊讶的是，研究小组发现，在静止张力下，每个尖端链接只持续大约8秒就断裂了。他们的分析，再加上其他研究的证据，表明新的尖端链接可以从附近的其他蛋白质链迅速形成。总之，这些结果支持了一种高度动态的尖端连接形成和断裂的新范式，既能促进听力，也能保护听力。

研究小组还研究了与Usher综合征有关的原钙粘蛋白15的突变，Usher综合征是一种罕见的遗传性耳聋和失明疾病。他们的实验表明，其中一些突变可以极大地削弱尖端链接细丝之间的连接。作者说，这可能是这种疾病导致耳聋的原因，对这一过程的进一步理解可能会导致新的治疗方法。

科里说:“如果你不知道问题出在哪里，就很难解决问题。我们乐观地认为，更好的理解有助于找到新的解决方案。”

此外，新的发现可能有助于对身体其他部位的研究。

科里补充说:“除了听觉，我们还有许多不同的机械感官，比如触觉、血压的感觉和某些类型的疼痛。”“我们比其他人更了解听觉的分子细节，这些知识可以帮助我们探索其他机械感官的工作方式。”

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