新的药物分子有望治疗致命的儿童疾病

科学家们发现了一种“拯救”基因突变的肌肉细胞的方法，为治疗杜氏肌营养不良(DMD)等罕见儿童疾病铺平了道路。

由埃克塞特大学和诺丁汉大学领导的这项研究发表在《卫报》上美国国家科学院学报．这项研究使用了埃克塞特大学正在开发的新型药物，这种药物可以“代谢重编程”细胞能量生产中心肌肉细胞，通过为它们提供燃料来源来产生代谢能量。

DMD是一种遗传性疾病，由一种叫做肌营养不良蛋白的基因突变引起，会导致进行性不可逆的肌肉退化和衰弱。其症状包括肌肉萎缩导致儿童丧失行走能力，目前尚无治疗方法。目前，这种情况是用类固醇治疗的，如强的松，但它们可以停止工作和副作用是常见的。这项研究由英国医学研究委员会和美国联合线粒体疾病基金会资bob88体育平台登录助，由诺丁汉大学的Nate Szewczyk教授和埃克塞特大学的Matt Whiteman教授领导，研究重点是在营养不良蛋白基因缺失或有缺陷时，未来提高肌肉表现的替代方法。

由来自澳大利亚、美国、荷兰、德国和英国的科学家组成的研究小组首先使用了微型蠕虫(秀丽隐杆线虫)，然后使用了具有特定基因突变的小鼠肌肉力量这与导致人类DMD的突变相匹配。研究小组发现，这些动物在步态、运动和肌肉力量方面都有缺陷，而且它们的肌肉线粒体(负责细胞能量调节的微小细胞器)结构也有明显缺陷。

这些动物的肌肉中用于产生气体传递物硫化氢的代谢酶水平也较低，气体本身的水平也较低。用一种叫做NaGYY的化合物治疗这些动物，它取代了失去的硫化氢，部分逆转了一些肌肉和线粒体缺陷，就像标准护理药物强的松所做的那样。然而，用硫化氢化合物AP39专门针对线粒体，表现出同样的效果，但剂量降低了370万倍。

美国俄亥俄州肌肉骨骼和神经学研究所的Nate Szewczyk教授评论说:“类固醇是非常有效和安全的药物，但长期使用会导致药效消退，可能会产生一些非常令人不快和改变生活的副作用。我们在研究中使用的化合物不是类固醇，它们的作用方式与这些药物非常相似，对肌肉功能有同样的改善，但剂量要低得多，因为它们不是类固醇，所以不太可能产生类固醇诱导的副作用，比如肌肉变弱和抗感染能力下降。”

博士生丽贝卡·埃尔伍德补充说:“生命最初出现在地球上富含硫化物的环境中，并在被我们今天的氧气所取代之前蓬勃发展了数十亿年。我们的细胞和线粒体都有能力制造和使用非常少量的硫化物来保持健康。我们现在的研究表明，在DMD模型中，这种代谢途径是有缺陷的，这为治疗干预纠正这种缺陷提供了可能。”

埃克塞特大学医学院的马特·怀特曼教授开发了本研究中使用的工具化合物，以及用于商业化的下一代分子，他说:“我们真的很兴奋，我们的研究结果表明，肌肉硫化物的缺乏可能有助于杜氏肌营养不良症的发展。纠正这一缺陷可能会导致新的治疗方法，以治疗这种疾病和其他目前无法治愈的疾病，而不依赖于可能有害的类固醇。在埃克塞特，我们正在开发更先进的瞄准方法肌肉我们的目标是分拆出一家名为“MitoRx Therapeutics”的新生物技术公司来开发这些新的方法临床使用在2021年。”

英国肌肉萎缩症慈善机构研究与创新主任凯特·阿德科克博士说:“我们欢迎增加我们对分子途径的理解的研究，这些分子途径既可以导致杜氏肌肉萎缩症的症状，也可以提供潜在的新的治疗靶点。”虽然距离患者研究还有很长的路要走，但这项研究在杜氏肌营养不良的动物模型上显示了有趣的结果，看到这些针对如此复杂、罕见疾病的早期研究令人鼓舞。”

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