高效、系统的遗传分析有助于剖析疾病遗传
![The growth in the number of GWAS studies that discovered the risk loci is much higher than that of the studies that investigate the mechanisms and functions of the risk loci. Credit: Michael D. Gallagher et al. 高效、系统的遗传分析有助于剖析疾病遗传](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2021/efficientsys.jpg)
许多遗传变异已被发现与遗传疾病有联系,但对其在引起疾病中的功能作用的认识仍然有限。由香港城市大学(城大)生物医学科学家组成的一个国际研究小组开发了一种高通量生物测定技术,使他们能够对近10万个基因变异对转录因子与DNA结合的影响进行系统分析。他们的发现为寻找诊断和治疗2型糖尿病的关键生物标志物提供了有价值的数据。他们认为,这项新技术可以应用于与其他遗传疾病相关的变异研究。
这项研究由城大生物医学学系助理教授颜健博士、加州大学圣地亚哥分校任兵教授及剑桥大学Jussi Taipale教授共同领导。他们的发现发表在著名的科学杂志上自然,题为“转录因子与非编码变异结合的系统分析”。
“基于我们的发现,我们相信我们的高通量实验方法可以应用于不同遗传疾病的研究,包括结直肠癌和前列腺癌。它可以帮助我们深入分析这种疾病的遗传机制疾病并为临床诊断找到生物标志物,”严博士说。
揭示非编码变异在疾病中的作用
全基因组关联研究(GWAS)整个基因组这是发现与复杂遗传疾病相关基因的最重要策略。研究人员已经发现了数十万种与人类疾病和性状相关的基因变异。但对这些变异的功能研究仍然有限。
“了解非编码变异的分子功能将帮助我们找到为什么携带这些突变的人更容易患遗传疾病。这将有助于我们制定预防、发现或早期治疗疾病的方法或策略,”严博士解释说。
其中一个变异的功能是影响转录因子与DNA的结合。转录因子会控制基因表达在细胞中,打开和关闭特定的基因,调节细胞功能。
为了系统地描述遗传变异对与转录因子结合的影响,该团队将他们之前开发的实验方法修改为超高通量的多重蛋白质- dna结合实验,称为“通过指数富集配体的系统进化评估单核苷酸多态性”(SNP-SELEX)。然后,他们从基因组上已知与2型糖尿病风险相关的基因位置(称为“基因位点”)中选择遗传变异作为分析对象。
利用SNP-SELEX,他们成功地分析了95,886种遗传变异对270种不同的人类转录因子与DNA结合的影响。他们证明,增加2型糖尿病风险的非编码遗传变异SNP rs7118999可以影响DNA与其中一个转录因子的结合,由此产生的分子机制调节血脂水平。
“这是应用SNP-SELEX生成的数据的一个明显的例子,它可以帮助识别在2型糖尿病遗传中起关键作用的遗传变异。这将有助于后续研究寻找诊断性生物标志物和治疗靶点,”Yan博士说。
显著加快分析速度
此外,以往的研究只能筛选出一种或几种变异,以找出其分子机制。每项研究耗时约2-3年。“因此,完全理解这种复杂性是不可能的遗传疾病比如2型糖尿病,在短时间内与数百种基因变异有关。但有了SNP-SELEX,我们可以在更短的时间内系统地分析大约10万个变异,”严博士说。
“在这项研究中,我们只涵盖了一小部分变异和转录因子.所以我们将扩大我们的研究。通过利用SNP-SELEX,希望它能帮助我们很快发现越来越多这些非编码变体的潜在机制,”任教授说。
Michael D. Gallagher等人。后gwas时代:从关联到功能美国人类遗传学杂志(2018)。DOI: 10.1016 / j.ajhg.2018.04.002
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