一个基因的改变是如何将现代人与前人区分开来的

Alysson R. Muotri博bob电竞士是加州大学圣地亚哥分校医学院的儿科学和细胞与分子医学教授，长期以来一直在研究大脑是如何发育的以及神经系统疾病中出现了哪些问题。几乎同样长时间以来，他也一直对人类大脑的进化感到好奇——是什么改变让我们与之前的尼安德特人和丹尼索瓦人如此不同?尼安德特人和丹尼索瓦人是我们最近的进化亲属，如今已灭绝。

进化研究主要依靠两个工具——遗传学和化石分析——来探索一个物种是如何随时间变化的。但是这两种方法都不能揭示大脑的发展和功能，因为大脑不会变成化石，Muotri说。没有可供研究的物理记录。

所以Muotri决定尝试一下干细胞，一种不常用于进化重建的工具。干细胞是其他细胞类型的自我更新前体，可以用来制造大脑类器官——实验室培养皿中的“迷你大脑”。Muotri和他的同事率先利用干细胞将人类与其他灵长类动物，如黑猩猩和倭黑猩猩进行比较，但直到现在还只是与之比较已经灭绝的物种被认为是不可能的。

在2月11日发表的一项研究中科学， Muotri的团队对不同的现代人类和生活在大约260万到11700年前的更新世时期的尼安德特人和丹尼索瓦人的基因组差异进行了分类。模仿他们在一个基因中发现的变化，研究人员使用干细胞来设计“尼安德特化”的脑类器官。

Muotri是这项研究的资深作者，也是加州大学圣地亚哥分校干细胞项目的负责人，也是桑福德再生医学联盟的成员，他说:“看到人类DNA中一个碱基对的改变可以改变大脑的连接方式，这很有趣。”“我们不知道在我们的进化史上，这种变化是如何以及何时发生的。但它似乎意义重大，可以帮助解释我们在社会行为、语言、适应、创造力和使用技术方面的一些现代能力。”

该团队最初发现了61个现代人和我们已经灭绝的亲戚之间的基因差异。其中一个改变了的基因NOVA1-引起了Muotri的注意，因为它是一个主要的基因调节器，在早期影响许多其他基因大脑发育。研究人员使用CRISPR基因编辑技术设计了带有尼安德特人样突变的现代人类干细胞NOVA1。然后，他们诱导干细胞形成脑细胞，并最终使尼安德特人化的脑类器官。

脑类器官是由干细胞形成的小簇脑细胞，但它们并不是真正的大脑(其一，它们缺乏与其他器官系统的连接，如血管)。然而，类器官是研究遗传学、疾病发展、感染反应和治疗药物的有用模型。穆特里的团队已经扯平优化大脑器官构建过程实现类似于人脑产生的有组织的电子振荡波。

尼安德特人化的大脑类器官看起来与现代人类的大脑类器官非常不同，即使是肉眼。它们的形状明显不同。在更深入的研究中，该团队发现现代和尼安德特人化的大脑类器官也有不同的方式细胞增殖以及它们的突触(神经元之间的连接)是如何形成的。甚至参与突触的蛋白质也不同。电脉冲在早期阶段表现出更高的活动，但在尼安德特人化的脑类器官网络中没有同步。

根据Muotri的说法，尼安德特人化的大脑类器官的神经网络变化与非人类灵长类新生动物获得新能力的速度相比，人类新生儿更快。

“这项研究只关注了现代人类和我们已经灭绝的亲戚之间的一个基因差异。接下来，我们想看看其他60个基因，以及当每个基因或两个或两个以上的基因组合被改变时，会发生什么。”

“我们期待着干细胞生物学、神经科学和古基因组学的这种新结合。将现代人类的比较方法应用于其他灭绝的古人类，如尼安德特人和丹尼索瓦人的能力大脑瀑样携带祖先遗传变异是一个全新的研究领域。”

为了继续这项工作，Muotri与加州大学圣地亚哥分校的人类学教授、研究合著者Katerina Semendeferi合作，共同指导新的加州大学圣地亚哥考古中心(简称ArchC)。

“我们将把这一惊人的干细胞工作与几种物种和神经系统条件的解剖比较结合起来，从而创建有关下游的假设大脑我们已经灭绝的亲戚的功能，”Semendeferi说。“这种神经原型化的方法将有助于我们了解我们的祖先和近亲，比如尼安德特人的思维。”

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