唱红脸，唱白脸:关于免疫系统和癌症的关系，斑马鱼能告诉我们什么?

癌症研究人员丽塔·菲奥用斑马鱼来研究人类癌症。虽然这看起来不太可能匹配，但她的工作在个性化医疗的应用中显示出巨大的前景。

Fior方法的基本原理依赖于移植人类癌症细胞变成几十个斑马鱼幼体。这些鱼就像“活试管”一样，可以在其中测试化疗药物等治疗方法，以揭示哪种效果最好。这种检测方法快速，在短短四天内就能得出结果。

几年前，当菲奥开发这种试验方法时，她注意到一些奇怪的现象。“大多数人类肿瘤细胞成功地移植到了鱼体内，但一些肿瘤没有。它们会在一两天内消失。然而，当我用化疗治疗移植的鱼时，这些肿瘤并没有消失。他们移植的更多，”她回忆道。

这个看似矛盾的观察引发了一个新的工作假设。“化疗抑制免疫系统，”Fior解释道。“如果肿瘤在正常情况下被排斥，但在免疫抑制的动物中茁壮成长，那么这就指向了一个新的解释:鱼的免疫系统正在积极地摧毁癌细胞。而在那些植入良好的鱼中，肿瘤能够抑制鱼的免疫系统。”

不久之后，菲奥和她在葡萄牙尚帕利莫未知中心实验室的博士生万达·波沃亚(Vanda Povoa)一起开始了一个新的研究项目。研究的主要结论发表在今天的杂志上自然通讯，促进了对癌症-免疫相互作用如何导致免疫治疗耐药和肿瘤生长的理解。从长远来看，这些结果可能有助于开发新的治疗方法和诊断方法。

好警察

在这一偶然的观察之后，研究人员开始系统地调查为什么某些肿瘤被消除，而另一些肿瘤存活下来。他们集中研究了来自同一患者的一对人类结直肠癌细胞，但表现出这些截然不同的行为。一个是从原发肿瘤一直被鱼排斥，而另一种来自淋巴结转移但植入非常有效。

他们首先描述了被召唤到肿瘤部位的免疫细胞。具体来说，他们放大了一个子系统的细胞，称为先天免疫系统．

“与成熟的斑马鱼相反，幼虫只有先天免疫，这是身体的第一道防线。这为研究先天免疫细胞在癌症中的作用提供了一个有利的位置，这一点还不是很清楚，”Fior解释道。

研究小组开始量化肿瘤微环境中先天免疫细胞的数量和类型。原发肿瘤(被排斥)充满了先天免疫细胞。但相比之下，植入良好的转移性肿瘤显示出非常少的先天性免疫细胞。

这一结果表明，研究人员的预感是正确的。但为了确保这一点，他们必须使用选择性遗传和化学方法，人为地减少鱼体内先天免疫细胞的数量。正如预期的那样，这种操作防止了细胞被排斥。

总之，这些结果表明了先天免疫系统在消除肿瘤细胞中的明确作用。但是如果免疫系统如此擅长从原发肿瘤中清除“新鲜”癌细胞，为什么会发生转移呢?

坏警察

“原因是癌症和免疫系统之间的关系远不是静止的，”Fior说。“一开始，癌细胞可能只是试图躲避免疫系统。但随着时间的推移，它们学会了如何迷惑并最终破坏免疫细胞。这种进化是通过一种叫做免疫编辑的动态过程发生的。如果这个过程成功，被破坏的细胞就会开始以多种方式支持肿瘤，包括送走其他可以消灭肿瘤的免疫细胞。”

先天免疫系统本身能够进行癌症免疫编辑吗?“我们的研究结果表明，是的，确实如此。据我们所知，这是第二个显示这种现象的研究，”Povoa补充说。

研究人员观察到，肿瘤细胞不仅招募不同数量的先天细胞免疫细胞但也可以改变它们的功能。巨噬细胞不再对抗肿瘤，而是开始支持和保护它。令人担忧的是，研究人员证明这种转变发生得非常快。

“尽管原发肿瘤的大多数细胞在一两天内被排斥，但有些细胞存活了下来。当我们将这一小群幸存者移植回鱼体内时，我们发现它们已经获得了免疫编辑能力。事实上，它们移植的转移性肿瘤细胞几乎一样好，”Povoa说。

研究人员还比较了转移性肿瘤和原发肿瘤的遗传特征细胞并发现了一些有趣的特征。“我们现在有一个候选基因和分子的列表，我们计划研究。我们希望通过精确的机制癌症细胞压抑和败坏天生的免疫系统我们将能够找到阻止这一过程的方法，”Fior补充道。

促进免疫治疗

在这一系列令人兴奋的结果的推动下，Fior和Povoa对未来充满了计划。“我们能做的事情太多了，”菲尔说。“例如，我们现在知道我们的斑马鱼试验可以在短短几天内判断肿瘤环境是否具有免疫抑制作用。免疫疗法在这些病例中不太可能有效。因此，我们的检测方法可能有助于确定哪些患者将从免疫治疗中获益最多。”

该团队正在考虑的另一个角度是开发新的免疫治疗方法。“大多数免疫治疗药物不依赖先天免疫。它们促进了其他免疫子系统。但正如我们所看到的，先天免疫具有强大的战斗能力癌症．因此，确定放大这种效应的机制将使我们能够设计出新的潜在疗法，这些疗法可以与现有的疗法结合起来，以提高疗效。”