人体免疫细胞有针对HIV的天然警报系统

在过去的30年里，艾滋病毒的治疗有了巨大的进步;这种疾病曾经被判死刑，但现在在世界许多地方，它是一种可控制的终身疾病。患者的预期寿命与未感染艾滋病毒的人大致相同，但患者必须坚持严格的每日抗逆转录病毒治疗方案，否则病毒会从隐藏的地方冒出来，重新活跃起来。抗逆转录病毒疗法阻止现有病毒复制，但不能消除感染。许多正在进行的临床试验正在研究清除艾滋病毒感染的可能方法。

在2月4日发表在该杂志上的一项研究中科学美国圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种潜在的方法，可以根除潜伏在受感染免疫细胞内的潜伏HIV感染。通过研究人类免疫细胞，研究人员发现这些细胞有一个天然的警报系统，可以检测特定HIV蛋白的活动。这种策略不是根据病毒的外观来攻击病毒，这是大多数免疫疗法的基础，而是根据病毒正在做的事情来攻击病毒——病毒存在所需的重要活动。

艾滋病毒几乎不可能被根除，因为免疫系统无法跟上其异常快速的突变率，不断改变外观以逃避免疫攻击——类似于间谍快速改变外观以逃避当局。就在人体的免疫细胞学会识别病毒的一种表现形式时，它已经变成了多种新的伪装形式。

医学助理教授、资深作者梁山博士说:“当我们发现免疫系统的一部分可以识别和攻击艾滋病毒的核心功能时，而不是它看起来像什么，这真的很令人兴奋。”“打个比方，换衣服或发型不被发现相对容易，但隐藏跑步是不可能的。这是令人兴奋的，因为它提高了清除单个患者体内所有休眠病毒的可能性——无论这些病毒变体的突变有多么广泛——基于所有病毒变体的共同之处。对于患者来说，即使他们坚持治疗，没有出现任何症状，接受一种可能将他们的艾滋病毒状态从阳性变为阴性的治疗，也会对他们的生活产生巨大影响。”

这一策略依赖于检测一种叫做HIV的特定蛋白质的活性蛋白酶-病毒复制和传播所需的条件

研究人员在里面发现了一个自然警报系统人体免疫细胞并被称为CARD8炎性小体，它能识别活跃的HIV蛋白酶，并触发自毁程序来消灭受感染的细胞。不幸的是，艾滋病毒可以在细胞中存活很长时间而从未触发警报。当在细胞内时，HIV蛋白酶是不活跃的，处于低位，CARD8炎性小体无法检测到它。

单霁翔说:“病毒很聪明。“通常情况下，艾滋病毒蛋白酶在感染细胞内没有任何功能。病毒蛋白酶只有在病毒离开受感染细胞时才会被激活。在细胞外，没有CARD8来感知活性蛋白酶。”

单霁翔和他的同事们证明，当病毒还在免疫细胞内时，某些药物会迫使HIV蛋白酶过早地出现。在那里，活跃的HIV蛋白酶触发CARD8炎性小体，引发一系列事件，破坏被感染的细胞和病毒。

单霁翔说:“我们发现我们的免疫系统可以识别这种关键蛋白质功能，而不是病毒通过突变不断改变的蛋白质序列。”“HIV蛋白酶不能突变，因为它的功能是完成病毒生命周期所必需的。否则就是死病毒了HIV蛋白酶对病毒的特异性作用也是触发CARD8的特异性作用。我们的研究结果表明，我们的免疫系统可以识别病毒的蛋白质功能，并在适当的情况下，利用这些信息杀死感染艾滋病毒的细胞。”

其中一种迫使HIV蛋白酶变得活跃的药物叫做依非韦伦(商标名Sustiva)。它是非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)一类药物的一部分，自20世纪90年代以来一直被用于治疗艾滋病毒。

单霁翔说:“长期以来，我们一直使用这类药物来阻止艾滋病毒将其遗传物质插入新细胞。”“这是他们的日常工作。但现在，我们了解到它们还有第二种作用——激活HIV蛋白酶受感染的细胞．当我们用这种药物治疗hiv感染的人类T细胞时，蛋白酶在病毒成功离开受感染的细胞之前就被激活了。这就触发了CARD8炎性小体和被感染者细胞几小时内死亡。这是清除病毒的潜在途径，我们一直无法完全消除这种病毒。”

但研究人员还发现，依非韦伦和其他nnrti不会激活HIV蛋白酶，除非病毒处于清醒状态。在接受HIV治疗的患者中，病毒处于休眠状态。许多临床试验寻求治疗艾滋病毒的方法使用电击和杀死方法，唤醒病毒用一种药物，然后用各种研究策略中的一种来攻击它。任何评估NNRTIs或类似药物作为清除艾滋病毒感染的潜在方法的临床试验都需要这种“震惊-杀死”策略。

研究人员还发现，CARD8炎性小体可以引发人类死亡免疫细胞感染了世界各地的艾滋病毒亚型，包括北美、欧洲、非洲和亚洲常见的毒株。

Shan说:“我们希望找到或开发出比nnrti更能激活HIV蛋白酶的化合物，而且剂量更低。”“这项研究为开发有可能消除休眠HIV病毒库的新药提供了指导。”

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