发现恶性脑肿瘤免疫治疗新靶点

科学家们表示，他们已经发现了恶性脑瘤免疫治疗的一个潜在新靶点。到目前为止，恶性脑瘤抵抗了基于利用人体免疫系统的突破性癌症治疗。这一发现发表在杂志上细胞这一理论来自实验室实验，对治疗患者没有直接影响。

来自马萨诸塞州总医院的Dana-Farber癌症研究所、麻省理工学院和哈佛大学的Broad研究所的科学家说，他们确定的目标是一种抑制免疫T细胞抗癌活性的分子细胞,白细胞寻找并摧毁感染病毒的细胞肿瘤细胞。

科学家们说，这种被称为CD161的分子是一种抑制性受体，他们在从脑弥漫性胶质瘤的新鲜样本中分离出来的T细胞上发现了这种分子。胶质瘤包括胶质母细胞瘤，这是最具侵袭性和不可治愈的脑瘤类型。根据研究人员的说法，CD161受体是由大脑中肿瘤细胞和免疫抑制细胞上一种名为CLEC2D的分子激活的。CD161的激活减弱了T细胞对肿瘤细胞的反应。

为了确定阻断CD161通路是否能恢复T细胞攻击胶质瘤细胞的能力，研究人员用两种方法阻断它:他们敲除编码CD161的名为KLRB1的基因，并使用抗体阻断CD161- clec2d通路。在一个神经胶质瘤的动物模型中，这种策略强烈地增强了T细胞对肿瘤细胞的杀伤，并提高了动物的存活率。研究人员也受到鼓舞，因为阻断抑制途径似乎可以减少T细胞的衰竭——T细胞杀死细胞功能的丧失一直是免疫治疗的主要障碍。

此外，丹纳法伯癌症免疫治疗研究中心主任、医学博士Kai Wucherpfennig说:“我们表明，这一途径也与其他一些主要的人类癌症类型相关，”包括黑色素瘤、肺癌、结肠癌和肝癌。他是该报告的通讯作者，与Mario Suva，医学博士，麻省总医院;Broad研究所的Aviv Regev博士和Dana-Farber神经肿瘤中心的临床主任David Reardon医学博士。

许多癌症患者现在正在接受免疫治疗药物的治疗，这种药物能使“免疫检查点”失效——一种由癌细胞利用的分子制动器，抑制机体T细胞对肿瘤的防御反应。禁用这些检查点会释放免疫系统攻击癌细胞。最常被攻击的检查点之一是PD-1。然而，最近针对胶质母细胞瘤中PD-1的药物试验未能使患者受益。在目前的研究中，研究人员发现胶质瘤中含有PD-1的T细胞比含有CD161的少。结果，他们说，“CD161可能是一个有吸引力的靶点，因为它是一种细胞表面分子，由CD8和CD4 T细胞亚群(两种类型的T细胞参与对肿瘤细胞的反应)表达，而且表达CD161的T细胞比PD-1蛋白的比例更大。”

研究人员说，在目前的研究之前，人们对免疫T细胞的基因表达和分子回路知之甚少，免疫T细胞浸润胶质瘤肿瘤，但未能阻止其生长。为了打开这些T细胞回路的窗口，研究人员利用了一种新的技术来读取单细胞中的遗传信息，这种方法被称为单细胞RNA-seq。他们将RNA-seq应用于从31名患者的新鲜肿瘤样本中提取的胶质瘤浸润T细胞，并创建了调节T细胞功能的通路“图谱”。在分析RNA-seq数据时，研究人员发现由KLRB1基因编码的CD161蛋白是一种潜在的抑制受体。然后他们使用CRISPR/Cas9基因编辑技术灭活T细胞中的KLRB1基因，结果显示CD161抑制了T细胞的肿瘤细胞杀伤功能。

该报告的作者说:“我们对主要类型的弥漫性胶质瘤的T细胞表达程序的综合图谱，因此确定CD161-CLEC2D通路是弥漫性胶质瘤和其他人类癌症免疫治疗的潜在靶点。”

这一策略在两种不同的动物模型上进行了测试肿瘤细胞从人类病人到啮齿类动物，它们发展出侵袭性的肿瘤并侵入大脑。随后，科学家们将编辑过的KLRB1基因的T细胞注射到一些动物的脑脊液中，并将未删除KLRB1基因的T细胞注射到脑脊液中。科学家们说，在两种神经胶质瘤动物模型中，基因编辑的T细胞的转移减缓了肿瘤的生长，并“赋予了显著的生存益处”。

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