“马赛克”基因突变可以解释一些自闭症病例

自闭症的原因仍然是神秘的。科学家将自闭症谱系障碍联系在一起的基因列表，但大多数自闭症的儿童都没有已知的解释。两个新的研究添加到图片中，暗示仅影响儿童细胞的一小部分的突变。他们称为马赛克突变，他们开辟了新的研究大道，最终可能成为自闭症谱对儿童诊断测试的一部分。

不像突变从父母中传递，概念后，马赛克突变会出现干细胞在胚胎中分裂，DNA从一个细胞复制到另一个细胞。干细胞的突变只会传递给它的后代细胞。这就产生了一个马赛克图案，这就是这些突变如何获得它们的名字。变异发生得越早，最终携带它的细胞就越多，有时包括脑。

追踪大脑中的马赛克突变

这两项研究，1月11日出版自然神经科学，在自闭症患者中发现了两种马赛克突变。第一项研究是由史密斯博士领导的。波士顿儿童医院的瑞秋·罗丹和克里斯托弗·沃尔什。哈佛医学院的窦艳梅和彼得·帕克研究了点突变，它影响遗传密码的单个“字母”。

研究人员从59名死者获得了脑组织自闭症谱系障碍和15个控件 - 有史以来最大的这些样本。然后他们抽样了多个脑细胞并对每个细胞的整个基因组进行测序。

结果表明，大多数大脑都有镶嵌图案的点突变。事实上，研究小组估计，我们中大约一半的人至少有2%的脑细胞携带马赛克突变。

但在自闭症频谱的人们中，马赛克突变倾向于降落于称为“增强剂”的DNA的特殊部分。这些是脑细胞功能的关键，因为它们调节基因是否打开或关闭。

“在自闭症患者的大脑中，突变在发育过程中以与其他人相同的速度累积，但它们更有可能落入增强区，”罗丹博士解释说。“我们认为，基因增强剂在胚胎细胞分裂过程中更容易发生突变，因为它们往往存在于更容易被物理暴露的DNA中。”

沃尔什博士是波士顿儿童的遗传学和基因组学士长，对更好的了解DNA增强剂的突变如何影响脑细胞感兴趣。

“这些是一种隐藏的突变，你在典型的诊断排序中没有看到，它可能有助于解释某些人的自闭症，”他说。

马赛克删除和重复

第二种研究是自闭症谱系疾病儿童的第一次大规模调查母乳拷贝数变体（CNVS）。CNV是罕见的突变，其中染色体 - 通常含有多种基因的整个大块 - 被删除或重叠。

由布莱根妇女医院的沃尔什博士、帕克博士、麦克斯韦·谢尔曼博士和罗博鲁博士领导的一个团队，在大约12000名自闭症儿童和5500名未受影响的兄弟姐妹中寻找mosaic CNVs。而不是大脑组织,他们研究了血液样本Simons Simplex和SPARK的大型数据集。

尖端数据嘎吱嘎吱的技术有助于团队检测可能起源于胚胎发育期间的马赛克突变。少数这些是马赛克CNV，影响到每个孩子的血细胞的血细胞的少数且数量少。

规模很重要

患有自闭症谱系障碍的儿童特别可能具有非常大的CNV，其中一些涉及25％或更多的染色体。

“这是我们研究的更令人惊讶的方面之一，”谢尔曼说，博尔曼说。学生在麻省理工学院。“这些非常大的CNV经常达到数十个基因，并且可能包括在脑发展中重要的基因。”

研究结果表明，CNV越大，自闭症的严重程度越大。另一个令人惊讶的是：已知较小的CNV引起自闭症当它们影响所有细胞（如16p11.2或22Q11.2删除/重复）时紊乱似乎在马赛克模式中发生时似乎没有与自闭症相关联。

“这表明为了让孩子有自闭症，大脑中大量的细胞需要以相当实质的方式受到影响，”沃尔什说。

对未来测试的改变?

需要更多的研究来了解这些大型CNV对脑细胞的影响，是什么部分细胞需要受到影响，导致自闭症，哪种染色体最容易受到CNV。

基于这些研究的发现，对自闭症儿童的诊断测试最终可能包括对镶嵌突变和拷贝数变异的搜索。就目前而言，这些发现加深了为什么这么多不同的遗传途径会导致我们所认识的“未知”的谜团自闭症。

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