新辅助联合免疫治疗可改善早期非小细胞肺癌的预后

第一个报告I-III期非小细胞肺癌(NSCLC)的单一和联合新辅助免疫检查点抑制剂治疗的随机II期临床试验发现，联合治疗产生了显著的临床获益，通过主要病理反应(MPR)率以及增强的肿瘤免疫细胞浸润和免疫记忆进行评估。德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员今天在《美国医学杂志》上发表了这项研究结果自然医学．

NEOSTAR试验测试了nivolumab联合ipilimumab新辅助治疗，以及nivolumab单药治疗病人可手术的NSCLC。联合组的试验达到了预先设定的主要终点疗效阈值，21例治疗患者中有8例(38%)达到了主要病理缓解，手术时肿瘤存活率为- 10%。MPR已被证明与NSCLC新辅助化疗后生存结局的改善相关。在21例可评估患者中，每种治疗被认为有希望进行进一步测试的预先指定的疗效边界是6个或6个以上的mpr。23例接受治疗的患者中有5例(22%)出现MPR，单药治疗未达到疗效边界。

虽然联合免疫疗法已被批准用于转移性NSCLC患者的子集，但这是第一个报告联合检查点抑制剂在可手术的早期疾病中的作用的随机研究。

50%以上的患者有局限性非小细胞肺癌如果只用手术治疗会复发。胸椎/头颈医学肿瘤学助理教授、该研究的主要作者蒂娜·卡斯康博士说:“增加化疗只能适度提高总生存率，而且还伴有毒性。”“我们对新辅助联合免疫疗法的研究结果特别令人鼓舞，因为我们发现这种双重治疗可以诱导更高的病理反应并触发免疫记忆。这可能会降低更多早期非小细胞肺癌患者的肿瘤复发风险。”

研究设计和次要终点

该II期单机构研究在2017年6月至2018年11月期间招募了44例可手术切除的IA至IIIA期NSCLC患者。试验参与者的中位年龄为66岁，64%为男性。参与者中84%是白人，9%是黑人，5%是亚洲人。大多数参与者都有吸烟史:23%的人现在吸烟，59%的人以前吸烟。

患者在手术前被随机分配到使用免疫检查点抑制剂的两个治疗组之一:23人单独接受三剂量的尼鲁单抗，21人接受三剂量的尼鲁单抗+一剂量的伊匹单抗。每个组都与新辅助化疗的历史对照进行比较。总的来说，41名患者完成了计划的三剂量治疗，37名患者在试验中接受了手术，2名患者在额外治疗后接受了试验外的手术。

在这项研究中，37名接受手术切除的患者中，联合治疗组的MPR率(50%对24%)高于单一治疗组(中位数为9%对50%)，切除时存活的肿瘤细胞更少。联合治疗也表现出比单一治疗更好的病理完全缓解率(38%对10%)。中位随访22个月后，未达到中位总生存期和肺癌相关无复发生存期。

毒性总体上是可控的，与两种药物的已知不良事件情况相比，没有新的安全问题。到手术的中位时间为最后一次nivolumab剂量后31天。部分患者出现淋巴结免疫耀斑(NIF)，或影像学上出现淋巴结疾病进展，侵入性淋巴结活检显示为免疫细胞浸润而非恶性疾病。

探索性分析揭示免疫影响，潜在的生物标志物

在对切除组织的探索性分析中，研究人员发现并首次报道了在接受联合治疗的肿瘤中更高水平的免疫细胞浸润，包括大量的CD3+和CD3+CD8+ T淋巴细胞、组织常驻记忆和效应记忆T细胞。对治疗反应较好的肿瘤在基线时具有较高的PD-L1表达，但在肿瘤细胞中没有PD-L1表达的肿瘤中也观察到反应。

研究人员还分析了肠道微生物群，并发现了对肠道微生物的病理反应联合治疗与某些粪便微生物的存在有关，这些微生物也与黑色素瘤和其他癌症的免疫治疗反应有关。免疫检查点抑制剂治疗在本研究中没有显著影响微生物组的多样性或组成。

Cascone说:“我们的探索结果表明，肠道微生物组可能在肺癌患者对新辅助免疫检查点抑制剂的反应中发挥作用。”“免疫微环境的发现也让我们有机会观察免疫细胞群和未来可以评估的潜在生物标志物，以确定那些最有可能在新的前瞻性试验中受益于这些药物的患者。”

NEOSTAR试验已被修改为模块化平台设计，这为增加治疗臂提供了机会，以快速测试和推进有前途的新辅助治疗组合。预计今年晚些时候，新辅助药物nivolumab联合化疗的第三组试验结果将公布。第四组正在测试双重免疫疗法加化疗的组合。

Cascone说:“NEOSTAR试验结果为评估新辅助化疗中加入双重免疫治疗的作用奠定了基础，这是我们目前正在探索的，并加快了围手术期新药物的研究。”“这是一个有可能治愈疾病的人群。我们应该尽一切努力将复发风险降到最低，并提高这些患者的治愈率。”

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