研究为神经系统疾病的治疗带来了新的方向

香港中文大学(中大)生命科学学院的研究小组最近发现，SOX9蛋白是脉络膜丛功能的重要调节因子，确保脑脊液(CSF)的正确组成。这一发现最近发表在著名的科学杂志上美国国家科学院院刊这项研究为科学界提供了对血- csf屏障功能背后的分子调节机制的新认识，并为开发预防和治疗神经发育障碍的新治疗策略奠定了基础。

血-脑脊液屏障功能障碍在各种神经系统疾病中都很常见

脑脊液是一种透明无色的体液，包围着大脑和脊髓，为它们提供了一个缓冲。它也是大脑的营养输送和废物清除系统。这种主要的体液是由大脑的各个部位产生和分泌的脉络丛．脉络膜丛由改良的室管膜细胞围绕着毛细血管核心和结缔组织组成。它过滤血液，限制有害分子进入中枢神经系统，从而形成血- csf屏障，保护神经系统和大脑。

一些研究证实，自闭症、阿尔茨海默病等多种神经发育障碍与脉络膜丛功能损害有关。先天性脑积水的主要原因之一是脉络膜丛的异常。脑室中脑脊液的异常积聚，每1000名新生儿中就有1人发病。此外，最近发现，COVID-19患者的神经系统并发症不是中枢神经系统中的神经元或胶质细胞，而是感染脉络膜丛的SARS-CoV-2导致了上皮性血- csf屏障的破坏。尽管脉络膜丛在大脑稳态和发育中起着关键作用，但血- csf屏障功能在脉络膜丛中是如何调节的仍然是未知的。

研究表明，脉络膜丛中的SOX9对于防止不需要的分子泄漏到脑脊液中至关重要

香港中文大学生命科学学院副教授关健明教授带领的研究小组，一直致力于研究小脑神经元细胞发育的基因调控。在以前的实验中，他们观察到脑积水的发展实验室的老鼠脉络膜丛上皮SOX9基因缺失，这引起了他们的注意。进一步研究发现，SOX9功能的丧失导致血- csf屏障高渗透性异常增加。

正常情况下，脉络膜丛抑制血流中的分子自由进入脑脊液;SOX9功能的丧失导致荧光示踪剂通过脉络丛进入脑脊液进入脑组织。在SOX9功能缺失的情况下，突变小鼠脑脊液蛋白水平显著升高，血源性蛋白异常沉积，这也是脑积水患者常见的现象。这种脑脊液成分的改变显著影响了小鼠的正常大脑发育。

通过RNA测序，研究小组发现SOX9是脉络膜丛上皮合成IX胶原蛋白所必需的。研究小组使用暂时性子宫内基因敲除方法，证明缺乏IX胶原蛋白的小鼠与SOX9突变体中所见的血- csf屏障损伤非常相似。缺乏IX胶原蛋白显著增加了基底膜的易损性，从而扰乱了维持上皮尖基极性和紧密连接结构所需的极化微管动力学。这些紧密的连接存在于相邻的上皮细胞之间，对于限制未经授权的分子通过脉络膜丛至关重要。

关教授解释说:“该领域的最新进展表明，异常通透的血液- csf屏障与癌症有关神经发育障碍例如，先天性脑积水和自闭症谱系障碍。为了了解如何防止屏障的破坏，或者如何修复可渗透屏障，我们必须了解血- csf屏障功能背后的调节机制。旨在干预血- csf功能的治疗策略障碍或修改脑脊液成分是治疗神经发育和神经疾病的有前途的方法。根据我们在这项研究中所学到的，我们现在正试图利用脉络膜丛功能来缓解脑脊液相关的神经疾病。”