来自血细胞的神经元使研究人员能够测试遗传脑病的治疗方法

新的研究为克里斯蒂安森综合征(CS)的治疗提供了见解。CS是一种x连锁遗传疾病，其特征是出生后大脑发育减缓、智力残疾、癫痫以及平衡和说话困难。

布朗大学(Brown University)分子生物学、神经科学和精神病学副教授、该研究的资深作者埃里克·莫罗博士(Dr. Eric Morrow)表示:“在开发治疗人类大脑疾病(如CS)的方法时，主要的挑战之一是开发一种测试人类神经元潜在治疗方法的实验系统。”“近年来，先进的干细胞疗法利用病人的组织，为利用病人自身制造人类神经元提供了强有力的新方法，病人将来可能会接受这种治疗。”

这项研究发表在科学翻译医学2月10日，2021年，明天和他的同事从五个CS患者和患者的不受影响兄弟获得血液样本。他们然后重新编程这些血细胞成干细胞，将这些干细胞转化为培养皿中的神经元。结果，它们获得了代表来自CS患者的神经元，并且它们使用这些神经元来测试治疗方法。

莫罗是卡尼脑科学研究所和布朗转化科学研究所转化神经科学中心的主任，他说，研究小组还使用了a新基因-编辑方法，采用CRISPR-Cas9技术纠正患者突变回到健康的基因序列

CS是由编码NHE6的基因突变引起的，该蛋白质有助于调节称为内体的细胞结构内的酸水平。过去的研究表明，NHE6的丧失导致内体变得过度酸性，这破坏了发育神经元的能力，并在生长大脑中形成连接。

这种重要的蛋白质的丢失可能是由病人的各种基因突变引起的。大多数CS突变被称为无义突变，它完全阻止了NHE6的产生;参与这项研究的5位CS患者中有4位出现了这种类型的突变。然而，一些CS患者表现出错义突变。有错义突变的个体仍然有一些NHE6，但是产生的数量较少，而且这种蛋白质不能正常工作。

研究小组测试了两种主要的干细胞来源的神经元治疗形式:第一种是基因转移，这涉及到向细胞中添加健康的NHE6基因;第二，营养因子的管理，营养因子是促进神经元生长和鼓励神经元与其他神经元建立连接的物质。研究人员发现，神经元对治疗的反应取决于出现的突变类型。

可以代表发展基因治疗的第一步的基因转移研究在具有非本文突变的神经元中成功。在研究人员将功能性NHE6基因插入非阵容突变CS神经元之后，神经元正常分支。然而，在具有畸形突变的神经元中，基因转移完全失败。进一步的测试表明，由于畸形突变而产生的异常NHE6可能会干扰正常的NHE6，从而使基因转移治疗在具有这些突变的患者细胞中无效。

相反，营养因子的施用，例如脑衍生的神经营养因子（BDNF）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1），在所有CS中成功促进了适当的分支神经元不管突变类型是什么

虽然这些初步结果是令人鼓舞的，但明天希望未来的研究将在动物模型中检查这些治疗。

“我们的结果为这些治疗策略提供了初步概念，表明它们应该进一步研究，”他说。“然而，我们最终可能需要密切关注患者在选择特定治疗时具有患者的突变。”

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