流行的乳腺癌药物并不像我们想象的那样起作用
根据科罗拉多大学博尔德分校的最新研究，一些最常用的治疗遗传性乳腺癌和卵巢癌的药物可能并不像我们想象的那样起作用。
这篇论文发表在2月2日的杂志上自然通讯作者说，这项研究揭示了它们是如何起作用的，并可能为新一代疗效更好的药物打开大门。
生物化学系教授、资深作者Karolin Luger说:“尽管这些药物每年销售数十亿美元，治疗了成千上万的患者，但关于它们的效力和功效还有很多未知因素，如果能更好地了解它们，就能改善它们。”“我们的论文提供了更全面的情况。”
这项研究围绕着一类被称为parp抑制剂的药物展开，这种药物广泛用于治疗由BRCA基因突变引发的癌症，即乳腺癌。
当功能正常时，BRCA基因在修复细胞内受损DNA方面起着关键作用。当基因突变或缺失时，癌症风险上升。
25万女性中约有十分之一被诊断患有乳腺癌每年都有BRCA突变由brca引发的癌症往往来得更早，更具侵略性，并且对治疗有抵抗力。
进入PARP抑制剂。
这些药物于2014年首次在临床上亮相，针对的是一种名为PARPs(聚adp -核糖)的普遍存在的蛋白质家族，这种蛋白质在20世纪60年代被发现，也有助于修复损坏的DNA。
“PARPs是第一个反应者，”第一作者约翰内斯·鲁道夫解释说，他是生物化学系的高级研究员，与研究生吉纳维芙·罗伯茨合作进行这项研究。“DNA损伤发生时，PARP进入并发现它，然后它向其他蛋白质发出信号，帮助修复。”
因为PARP和BRCA都能修复癌细胞内的DNA损伤，在没有正常BRCA修复组的人体内，使PARP第一反应器失效，鲁道夫将其描述为对癌细胞的致命“双重打击”。
考虑到这一点，制药公司已经竞相开发出更多的PARP抑制剂，目前至少有四种正在使用，其他的正在探索用于治疗不同形式的癌症。
但事实证明，PARP并非孤军奋战。
科学家最近发现了另一种蛋白质被称为HPF1(组蛋白PARylation Factor 1)，它与PARP蛋白紧密结合在所有作用发生的位置，作为第一反应者。
早在已知HPF1存在之前，现有的药物就已经开发出来了。
所以鲁道夫和鲁格开始思考:这种新发现的共蛋白是否会影响那些抗癌药物的疗效?如果是这样，专门针对它设计的药物是否也能更好地发挥作用?
他们的研究结果给出了肯定的答案。
鲁道夫说:“现有的药物似乎只能抑制三分之二的蛋白质，因为我们不知道还有另外三分之一的蛋白质存在。”
在这篇新论文中，Rudolph开发了一种新方法来研究现有药物在存在和不存在HPF1的情况下与细胞内PARP结合的紧密程度——一种效力和疗效的测量方法。在某些情况下，无论是否存在，药物都同样有效。但在其他情况下，却有很大的不同。
例如，药物当HPF1存在时，与不存在时相比，奥拉帕尼与PARP的结合更紧密且明显更长。
简而言之，这种药物可能纯粹巧合地影响了两种蛋白质的结合，使其更好地发挥作用。与此同时，对于其他药物，可能还有改进的空间。
Rudolph说:“这表明未来的PARP抑制剂应该致力于利用这种相互作用，以便变得更有效。”
Luger指出，目前市场上的许多药物都可能存在这样的改进空间，因为候选药物通常在试管中进行隔离测试，以观察它们是否有效，但一旦进入细胞，它们就会与蛋白质和酶的复杂网络相互作用，而这些蛋白质和酶还不完全被理解。
她说:“药物开发往往进展很快，从体外模型到动物模型再到临床试验，而没有完全理解作用机制。”“这是一个很好的方法，因为它能让你快速达到目标，但如果你真的想改进这些药物，你需要了解它们为什么以及如何真正起作用。这就是我们试图用这篇论文做的事情。”
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