与阿尔茨海默氏症有关的蛋白质，中风从脑血管中清除

随着人们年龄的增长，一种被称为β淀粉样蛋白的正常大脑蛋白质经常开始在大脑中聚集成有害的淀粉样斑块。这些斑块可能是阿尔茨海默氏症的第一步。当它们在大脑血管周围形成时，这种情况被称为脑淀粉样血管病，斑块也会增加中风的风险。

针对淀粉样斑块的几种抗体已被研究作为阿尔茨海默病的实验性治疗方法。这种抗体也可能有治疗的潜力脑淀粉样血管病，尽管他们还没有被评估临床试验．但是，所有在阿尔茨海默病临床试验中成功减少淀粉样斑块的抗淀粉样抗体也会引起令人担忧的副作用:患痴呆症的风险增加大脑肿胀和出血。

现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种抗体，可以在小鼠体内清除脑组织中的淀粉样斑块血管不会增加脑出血的风险。这种抗体的目标是淀粉样斑块的一个小成分，即载脂蛋白E (APOE)。

该研究结果发表在2月17日的《美国科学》杂志上科学转化医学，提出了一种可能更安全的方法来去除有害的淀粉样斑块，作为治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的一种方法。

“阿尔茨海默病研究人员已经研究了几十年，寻找减少大脑中淀粉样蛋白的治疗方法，现在我们有了一些有希望的候选药物，我们发现有这种并发症，”资深作者大卫·霍尔茨曼医学博士说，他是安德鲁·b·格雷琴·p·琼斯教授和神经病学系主任。“在临床试验中，每一种去除淀粉样斑块的抗体都略有不同，但它们都存在或多或少的问题。我们采取了一种不同的方法，针对载脂蛋白e，它似乎可以有效地从脑组织和血管中去除淀粉样蛋白，同时避免这种潜在的危险副作用。”

这种副作用被称为ARIA，用于淀粉样蛋白相关的成像异常，在脑部扫描中可以看到。这种异常表明炎症引起的大脑肿胀或出血，并可能导致头痛、思维混乱甚至癫痫发作。在抗淀粉样蛋白抗体的临床试验中，大约20%的参与者出现ARIA，尽管并非所有人都有症状。

种抗体抗体通过提醒免疫系统不需要的物质——淀粉样斑块——的存在，并指导清理人员——被称为小胶质细胞的炎症细胞——清除这些碎片。ARIA似乎是过度炎症反应的结果。霍尔茨曼和第一作者、研究生莫妮卡·熊(Monica Xiong)怀疑，一种抗体只针对淀粉样蛋白的一小部分斑块可能会引发更克制的反应，在不引起ARIA的情况下清除脑组织和血管中的斑块。

幸运的是，他们手头有一种这样的抗体:一种名为HAE-4的抗体，它针对一种特定形式的人类载脂蛋白e，这种载脂蛋白e在淀粉样斑块中稀疏存在，并触发脑组织中斑块的去除。为了确定HAE-4是否也从脑血管中去除淀粉样蛋白，研究人员使用了经过人类淀粉样蛋白和APOE4基因改造的小鼠，APOE的一种形式与阿尔茨海默氏症和脑淀粉样血管病的高风险相关。这些小鼠在大约六个月大的时候，在脑组织和脑血管中形成丰富的淀粉样斑块。除了Holtzman和Xiong，该研究团队还包括合著者Hong Jiang博士，Holtzman实验室的资深科学家，Gregory J. Zipfel医学博士，Ralph G. Dacey神经外科杰出教授和神经外科系主任等。

实验表明，用HAE-4治疗小鼠8周后，小鼠体内淀粉样斑块减少大脑组织还有脑血管。治疗还显著提高了脑血管按需扩张和收缩的能力，这是血管健康的重要标志。

脑血管中的淀粉样斑块很危险，因为它们会导致血管堵塞或破裂，导致中风。研究人员比较了使用HAE-4或aducanumab治疗8周的小鼠脑出血的数量，aducanumab是一种抗淀粉样抗体，正在进行阿尔茨海默氏症的3期临床试验。这些小鼠有微小脑出血的基线水平，因为它们的遗传倾向于淀粉样蛋白在血管中积聚。但aducanumab显著增加出血数量，而HAE-4则没有。

进一步的研究表明，HAE-4和aducanumab最初引起免疫反应淀粉样斑块它们的强度相似。但是接受抗apoe抗体治疗的小鼠在两个月内就消除了炎症，而接受抗淀粉样蛋白抗体治疗的小鼠炎症仍然存在。

霍尔茨曼说:“有些人患有脑淀粉样血管病变，但从未患阿尔茨海默氏症，但他们可能会中风。”“大脑血管中淀粉样蛋白的积累可以通过控制来控制血压力和其他问题，但没有具体的治疗方法。这项研究令人兴奋，因为它不仅表明我们可以在动物模型中治疗这种疾病，而且我们可能能够在没有破坏其他抗肿瘤药物有效性的副作用的情况下进行治疗淀粉样蛋白疗法。”

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