科学家设计方法来提高用于治疗COVID-19、自身免疫性疾病等的药物的安全性

由斯克里普斯研究公司领导的一项合作开发了一种方法，通过一种他们称为“配体类分析”的优化过程，将一组称为糖皮质激素的类固醇有益的抗炎特性从它们的一些有害副作用中分离出来。

这一过程使他们能够制造出两种新的类药物化合物，它们具有类固醇抗炎作用和其他特殊特性。一种能增加肌肉和能量供应，而另一种能减少肌肉萎缩和骨质流失的风险，这是此类药物的典型特征。

他们的报告题为《化学系统生物学揭示糖皮质激素受体信号，”发表在1月28日的杂志上化学生物学性质。

糖皮质激素是类固醇激素，其中包括可的松、强的松和地塞米松。作为最常见的处方药物，它们的抗炎特性使它们可以以多种形式和剂量使用。

糖皮质激素用于治疗臀部或背部疼痛，用于治疗自身免疫性疾病的药片，用于鼻窦充血的鼻腔喷雾剂，用于缓解皮疹或昆虫叮咬的止痒霜，等等。

最近，糖皮质激素药物地塞米松已成为COVID-19疾病后期治疗的标准护理，因为它可以帮助缓解脆弱肺组织和血管的过度免疫攻击。

但糖皮质激素也是问题更大的药物之一，因为长期使用或高剂量会导致不良事件，包括高血压、肌肉萎缩、骨质流失、易感染、视力问题、焦虑、肿胀、体重增加、高血糖、胰岛素抵抗而体内自然产生的糖皮质激素会导致前列腺癌的恶化。

追求安全

团队的一个关键目标是工程师iso9001更精确的糖皮质激素能够在组织或“特定组织-”等方式,同时限制特定的不良事件,该研究的第一作者说,肯德尔荨麻,博士,副教授斯克里普斯研究、综合和结构生物学佛罗里达校园。

“改善糖皮质激素的需求尚未得到很大满足，”内特斯说。“我们问，‘我们能否开发出对炎症和免疫系统有更多选择性作用的糖皮质激素，而不是用锤子敲打身体?’”这个方法表明我们现在可以做到这一点。”

该项目汇集了许多合作者的专业知识，包括化学、生物信息学、结构生物学、蛋白质组学、基因组学、细胞代谢等领域。贡献者包括位于佛罗里达的斯克里普斯研究中心(Scripps Research)的教职员工和他们的科研人员和学生;他是该研究所位于加州的药物研发部门Calibr的研究人员，以及威尔康奈尔医学院、埃默里大学医学院、美国国家癌症研究所等机构的科学家。

奈特斯说，他们的“配体类分析”过程始于选择一种已知的皮质类固醇化合物。斯克里普斯研究所的化学家Theodore Kamenecka博士，通过多种方式对该化合物进行了修饰，建立了一个新的分子集合。

一次置换一种，科学家们创造了22种新化合物，这些化合物显示出了与细胞类固醇受体积极结合的能力。然后，他们设计了一个实验平台，精确测试这些化合物是如何影响肌肉、骨骼和肺细胞的，以表明每种化合物在保持抗炎活性的同时，造成肌肉或骨骼流失的风险。

他们遇到的最大挑战之一是设计一种方法来精确测试培养细胞中的分子，奈特斯说。起初，他们似乎需要比预期多1000倍的化合物来衡量影响。

压力产生的结果

第一作者纳尔逊·布鲁诺(Nelson Bruno)提出了一个突破性的想法，即只在压力下进行测试，具体来说就是禁食后短暂注射胰岛素。内特斯解释说，这是因为在现实生活中，压力是内源性类固醇激素释放的触发器。

“我们花了两年时间来开发实验分析，重现糖皮质激素对人体的影响，”内特斯说。“我们发现我们需要现实的生理学。”

他们还使用了一种机器学习方法来预测这些化合物将如何影响胰岛素受体信号、基因转录、蛋白质平衡和葡萄糖在细胞中的处置，这取决于化学结构。

通过在细胞和小鼠身上反复的挑战和测试，他们确定了两种化合物SR11466和SR16024，这两种化合物具有医学上有用的特性，包括炎症控制、肌肉保留能力或线粒体构建潜力。线粒体将细胞内的营养物质转化为能量。

他们开发的提炼这种化合物的过程的意义远远超出了糖皮质激素的改善，内特斯补充说。他说，它可以为任意数量的药物发现提供更有选择性的药物，这些药物通过细胞表面和核受体影响细胞内的信号传导和基因转录。

Nettles说，这个项目早在COVID-19大流行开始之前就开始了，但它有可能造福COVID-19患者。他说，在感染疾病的情况下，理想的消炎药应该是抑制过强的免疫攻击而不损害抵抗感染的能力，所以这是下一个目标。还有更多的工作需要解决骨质流失他说，风险也是一样。

“如果我们能减少副作用，这些药物可以被更广泛地使用，”内特斯说。“我们汇集了许多最新的科学进展，以解决一个影响大量人的重大问题。我们的研究结果表明，通过配体类分析，我们有可能提高类固醇和其他药物的安全性和特异性。”

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