干细胞研究揭示了一种毁灭性遗传性心脏病的病因
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的科学家们发现了一种先天性扩张性心肌病(DCM)的分子成因,这是一种经常致命的心脏病。
这种继承的DCM形式 - 在任何时候影响了美国至少数千人,并且往往会导致突然死亡或渐进心力衰竭 - 是已知由所谓的基因中的遗传突变引起的多种先天性疾病之一LMNA。这LMNA基因在大多数细胞类型中活跃,研究人员还没有理解为什么LMNA突变影响特定的器官,例如心脏,同时捏造大多数其他器官和组织。
在该研究中,本周发布细胞干细胞宾夕法尼亚大学医学院的科学家们利用干细胞技术培育人类心肌细胞含有dcm导致的突变LMNA。他们发现,这些突变严重破坏了心肌细胞核DNA的结构组织——但没有研究的其他两种细胞类型——导致非心肌基因的异常激活。
“我们现在开始了解为什么患者LMNA即使基因在大多数细胞类型中表达,突变也具有组织限制疾病,例如DCM,“佩尔布尔曼医学院心血管医学和细胞和发育生物学助理教授的研究共同高级作者Rajan Jain。
“在这些方面的进一步研究应该使我们能够预测如何LMNA突变将在个体患者中表现出来,最终我们可以通过药物进行干预以纠正这些突变原因的基因组紊乱,“Co-Envinue作者Kiran Musunuru,MD,博士学位,博士学位,博士学位,博士学位遗传学,钢笔医学遗传学疾病计划遗传学和表观遗传起源主任。
遗传LMNA基因突变一直困扰着研究人员。这LMNA基因编码在细胞核的内壁上形成有花边结构的蛋白质,其中容纳卷曲DNA的染色体。这种称为核椎板的花边结构触及了基因组的一些部分,并且这些薄层基因组相互作用有助于调节基因活性,例如在细胞分裂的过程中。拼图是核薄片在大多数细胞类型中发现,但这种重要和近无处不在的细胞组分的破坏LMNA突变仅导致少数相对特异性的临床疾病,包括一种形式的DCM,两种形式的肌营养不良,以及一种类似于快速衰老的综合征的形式。
更好地了解如何LMNA突变可引起DCM,Jain,Musunuru,他们的同事从健康的人类供体中服用细胞,并使用CrispR基因编辑技术创建已知的DCM导致LMNA每个细胞都有突变。然后,他们用干细胞的方法将这些细胞转化为心肌细胞,并将肝脏细胞和脂肪细胞进行比较。他们的目标是发现在含有突变的心肌细胞中发生了什么,而在其他类型的细胞中没有发生。
研究人员发现LMNA- 在另外两种细胞类型中 - 但几乎几乎两种细胞类型 - 核椎板有变化的外观,并且没有以通常的方式连接到基因组。这种破坏薄层基因组相互作用导致正常基因调节的失败:许多基因在心肌细胞活跃时应该被关闭。研究人员检查了DCM患者的细胞LMNA在基因活动中发现了类似的异常。
基因活动的独特模式基本上定义了生物学家称之为细胞的“身份”。因此,DCM导致LMNA突变已经开始改变心肌细胞的身份,赋予它们其他的特征细胞类型。
这LMNA- 患者中还有另一种缺陷的患者LMNA- 链接DCM:心肌细胞已经失去了大部分机械弹性,通常允许它们根据需要合同和伸展。同样的缺陷没有看到LMNA- 肝脏和脂肪细胞。
研究正在进行,以了解心脏细胞弹性的变化是否与LMNA突变发生在基因组组织发生变化之前,或者基因组在椎板上的相互作用是否有助于确保适当的弹性。他们的实验确实提出了一种解释,解释了在这种情况下,膜-基因组之间的连接被严重破坏了LMNA-突变心肌细胞,但没有那么多LMNA- 浓度肝脏和脂肪细胞:每种细胞类型都在其基因组上使用不同的化学标记图案,称为表观遗传标记,以编程其基因活性模式,并且心肌细胞的这种模式显然导致薄层基因组相互作用,特别容易受到伤害在某些情况下破坏LMNA突变。
“这些发现揭示了核层在调节细胞身份和基因组的物理组织方面可能的重要性,”Jain说。“这也开辟了新的研究途径,可能有一天会成功地治疗或预防。LMNA-突变和相关疾病”。
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