2021年2月18日

团队揭示从未抗体绑定,通知肝癌,抗体设计

在结构生物学,分子是如此不同寻常的他们只能捕捉到一组独特的工具。这正是索尔克领导的多机构研究小组科学家如何定义如何抗体可以识别一种化合物称为phosphohistidine-a高度不稳定分子被发现发挥核心作用在某些形式的癌症,如肝脏和乳腺癌症和神经母细胞瘤。

这些见解不仅为更高级的设置研究人员研究phosphohistidine在癌症及其潜在的作用,但也将使科学家能够操纵的形状和原子组成抗体的结合位点,以设计在未来更有效的抗体。这项研究发表在了美国国家科学院院刊》上2月5日。

“我们很兴奋,这些新的抗体结构揭示小说抗原结合的原则。现在我们可以重新设计这些抗体和工程师的属性使其更有效率,”托尼•亨特说,雷纳托杜尔贝科椅子和美国癌症协会索尔克教授,论文的资深作者。“这项工作也可以为其他科学家提供phosphohistidine抗体,更好的适应他们的研究目的。”

氨基酸在精确的序列连接在一起形成蛋白质,其中一些可以进行化学转换,可以改变蛋白质的活动为了更好或者更糟。这样一个转换是一个称为磷酸化的过程,当一个叫做磷酸化合物添加到一个氨基酸,改变其形状和电荷。之前,猎人表明酪氨酸磷酸化的氨基酸可以推动癌症恶化,这一发现使得许多抗癌药物。最近,猎人将他的注意力转向磷酸化的氨基酸组氨酸(创建phosphohistidine),怀疑这个过程也可能在人类疾病中发挥作用。

猎人出现了一系列抗体能够绑定到phosphohistidine蛋白质,和使用化学稳定phosphohistidine类似物开发一系列的单克隆抗体能够识别这些形式。下一步是了解如何能够绑定到phosphohistidine的抗体。这使得猎人与伊恩·威尔逊,汉森的结构生物学教授斯克里普斯研究所和世界知名专家使用蛋白质晶体学定义抗体结构,研究phosphohistidine抗体的结构。

“我同事托尼和我长期合作在这个项目上已经过去七年,”威尔逊说。“我们获得新的见解抗体如何进化识别磷酸盐与蛋白质有关,这是非常令人满意的。”

找出phosphohistidine是公认的,他们需要形象抗体在phosphohistidine绑定的行为,所以每个抗体绑定到phosphohistidine肽之间形成晶体。

“理解抗体和phosphohistidine分子之间的相互作用,我们需要详细地看看他们,”第一作者说Rajasree Kalagiri,沙克博士后研究员和x射线晶体学专家。“一旦我们得到了抗体形成晶体,我们轰炸那些晶体x射线衍射图案。然后应用方法,将衍射模型转换为一个三维电子密度图,当时用来分辨原子结构抗体。”

这两种类型的抗体晶体结构解决团队透露如何不同氨基酸排列在phosphohistidine紧密结合。他们的五个结构两倍多phospho-specific抗体结构之前报道的数量,并提供深入了解抗体识别磷酸和组氨酸有关。他们还在结构层面上揭示这两种类型的抗体识别不同形式的phosphohistidine,这将允许科学家工程师在未来改进的抗体。