解开Gαo的谜团，含有运动障碍的蛋白质

Scripps Research的科学家阐明了一种称为Gα的神秘蛋白质的工作，这是大脑中最丰富的蛋白质之一，并且当突变时会导致严重的运动障碍。

这些发现出现在细胞报告在大脑如何控制肌肉的基础理解上取得了进展，并可能导致治疗生来就患有g αo突变运动障碍的儿童。这种情况被称为gnao1相关的神经发育障碍，在过去的十年里才被发现，并且被认为影响了全世界至少数百名儿童。患有这种疾病的儿童会出现严重的发育迟缓、癫痫发作和肌肉运动失控。

“我们能够弄清楚这个蛋白质的作用神经系统然后使用该知识来了解其突变导致这种毁灭性疾病的原因，“佛罗里达斯科希斯科的神经科学系教授和主席的学习高级作者Kirill Martemyanov。

了解一种鲜为人知的G蛋白

Gαo是G蛋白家族的成员，最著名的作用是将信号从细胞表面受体G蛋白偶联受体(GPCRs)传递到细胞中。这些受体存在于大脑和身体其他部位的许多类型的细胞中，介导从炎症到情绪和视觉的数十个生物过程。

因为GPCRS是如此重要，并且研究得比相对良好，所以大部分药物靶向它们以治疗疾病。然而，与大多数其他G蛋白不同，Gαo在GPCR信号中具有留下的作用，这仍然存在稍微模糊。

“我的实验室一直在研究这种蛋白质在相当一段时间内,“Martemyanov说,“还有没有连接立即任何疾病,直到几年前,当突变基因编码Gαo被发现导致一组罕见遗传综合征发作和无法控制的运动。”

这位神经学家很快就参加了总部位于弗吉尼亚的鲍基金会(Bow Foundation)和欧洲组织Famiglie GNAO1的会议，该组织为有这些症状的儿童的家庭提供支持。最终，鲍基金会向该研究的第一作者、马尔泰诺夫实验室博士后研究员布莱恩·蒙泰安(Brian Muntean)颁发了一项奖学金，为他的研究提供了资金。

一个'主导负面影响'

Gαo.蛋白质在脑细胞中发现高水平，并且由其基因的突变引起的综合征GnaO1涉及控制运动的脑信号中断。因此，在研究中，佛灵米诺夫和同事专注于Gαo在大脑中的主要电机控制中心中的作用称为纹章。

他们发现在小鼠体内植入了被破坏的GNAO1基因纹状体神经元患有严重的运动障碍，肌肉协调障碍以及他们学习物理任务的能力。将这些小鼠与健康的对应物进行比较，研究人员分开了Gαo在这些脑细胞中影响GPCR信号传导的复杂分子机制。

这些纹状体神经元表达神经递质多巴胺和腺苷的GPCRs，科学家们能够证明Gαo支持从这些受体进入纹状体神经元的信号通路的关键元素——帮助维持多巴胺和腺苷信号的适当放大和协调，并使运动得以无缝控制。

该团队通过基因工程使小鼠具有若干GNAO1基因突变，这些突变在患有GNAO1疾病的儿童中都有报道。科学家们发现，这些突变可以根据一系列缺陷进行分类，但在每种情况下，产生的突变Gαo并不完全具有功能。

GnaO1疾病通常仅涉及基因的一个突变拷贝，其中包括每个人的基因组存在的两份。然而，发现突变的Gαo蛋白经常发现突变的非突变Gαo蛋白的工作 - 哪位生物学家称之为“显性负数”效果。科学家们还发现，根据特定的GNAO1突变，这种干扰采用不同的形式，产生各种疾病模式，但即使当存在Gαo的正常功能拷贝，通常似乎对电机控制造成严重的破坏。

“这些发现现在可以指导我们思考可能的纠正策略，”Martemyanov说。

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