解开癌症的复杂性与使命生物是真的multi-omics Tapestri平台

只要战争以前对癌症的手术罢工、化学战和核轰炸,今天和明天的癌症战斗通过信息战作战。尤其是血液癌症的治疗,有着深刻的历史不加选择地使用钝的DNA烷基化药剂快速增殖白细胞,第一个是芥子气。也许并不令人惊讶的是,许多早期治疗血液癌症也使他们的坏习惯。

阿尔弗雷德·吉尔曼(诺贝尔g蛋白的名声)和他的同事们在耶鲁大学是最早研究硫芥气体政府用作化学战剂。吉尔曼之后进行的第一个临床试验在1942年与氮芥治疗淋巴瘤。直到第二年,当自由轮党卫军约翰•哈维袭击意大利巴里的港口,释放其库存100吨芥子气在当地不知情的市民,化疗是坚定地在地图上。尸检深刻的暴露了髓损伤他们的骨头深处极低的白细胞计数。

有先见之明的观察员在这个时代也意识到广岛和长崎的幸存者,以及许多毫无戒心的放射治疗,有一个告诉发展的倾向增加急性髓系白血病(AML)。在AML,迅速扩散异常血细胞前体,未能完全分化成成熟,功能的血细胞。随着年龄的增长,我们大多数人会积累一些突变的固定存储的骨髓干细胞,导致小限制人口的独特的遗传变异。这个过程称为克隆造血作用。作为连续突变(有时是染色体易位)地区逐步积累的基因组或分化细胞的增长,关键问题最终会实现。

这正是发生在一个人不幸现在有三个该死的血液细胞突变,额外的破坏染色体8和21日和AML的案子。他的奋斗,特殊情况的历史,是最近在《华尔街日报》报道血液的进步。虽然这个人最终没能活下来,他的案子的细节使更好的理解生活的历史多种癌症,并提供一个迷人的一瞥的令人难以置信的新仪器现在可以完全跟踪疾病的完整的进化在单细胞水平。

最初的突变发现DNMT3-AR882H, RUNX1-D198N, IDH1-R132C。第一个单核苷酸变异是最常见的一个司机AML中克隆造血作用;它抵抗大多数化疗,病情不容乐观。DNMT3A DNA甲基转移酶,增加新创胞嘧啶甲基化是许多基因的启动子区域的控制自己的表情。这与所谓的维护甲基转移酶的作用像DNMT1,复制现有遗传甲基化标记从一个链到其合作伙伴。

RUNX1转录因子的变异可以从50多个染色体易位和结果可能与病人的+ 8 + 21核型。两个拓扑异构酶抑制剂给病人削弱增殖细胞通过防止修复的双链断裂。IDH1(异柠檬酸脱氢酶)的变异导致生产过剩hydroxyglutarate和随后逮捕了细胞分化。

最后指出变体提供了一个机会来恢复正常分化的血细胞通过针对IDH1酶抑制剂。病人因此另外给一个实验性的抑制剂(ft - 2102)作为临床试验的一部分。骨髓活检在这一点上显示一个小的人口变体JAK2-V617F克隆被揭露了。第二个IDH1抑制剂(ivosidenib)后来;然而,这一次,初期JAK2分组人口迅速上升到克隆优势和病人后来出现红细胞增多(PV)。这促成了需要管理ruxolitinib, JAK2抑制剂。

整个克隆架构是整齐地放在上面的所谓的“鱼图”。虽然更复杂的鱼块有时看起来更像沙子jar艺术创作流行早在1970年代,这里,显而易见的是ivosidenib政府导致的爆炸之前酝酿克隆JAK2人口。细粒度分析的仪器,使这种可能是Tapestri单细胞生物multi-omics平台由任务。目前,任务生物是唯一一家可以分析基因型和表现型相同的单个细胞同时针对癌症生物标记信号阻力和预测复发。尽管传统的散装测序和流式细胞术方法可以给出一些细节生物标志物的存在,这些方法不能准确地确定克隆规模、多样性、突变秩序或区分突变发生在相同的克隆。也不能把基因型信息与细胞类型或细胞状态信息从蛋白质获得标记。

Tapestri平台结合细胞表面蛋白表达与单细胞突变分析地图体细胞基因型和克隆与immunophenotype架构。这种类型的分析是至关重要的在确定骨髓的根本病机转化,因此,确定适当的对策来阻止疾病进展。例如,通过使用一个自定义109扩增子面板覆盖31髓系恶性肿瘤最常见的突变基因的研究人员发现AML经常礼物只有少量的主导克隆窝藏监管机构共病的表观遗传变异。

简而言之,Tapestri工作流启动应用程序的标记抗体与互补的寡核苷酸最初选择所需的细胞表面标记蛋白质。魔术开始当封装细胞溶解产物结合PCR原材料和独特的条形码在特殊的微滴核反应堆。条形码同时编码细胞身份(或细胞状态),和特定SNVs基因拷贝数异变(单核苷酸变异和拷贝数变异)与细胞有关。扩增步骤之后的DNA和蛋白质库,下一代测序。

在上述情况下,抑制IDH1无意中提拔一个既定的阈下JAK2克隆人的主导地位。AML还涉及到二级IDH1突变,甚至IDH2基因变异,将恢复hydroxyglutarate生产过剩,随后逮捕血液的分化细胞。在复杂情况下的多克隆复发多种疾病的变异可能是独立和动态目标,Tapestri比散装下一代测序提供了一个更清晰的读出识别正确的克隆。在下面的图片中,单细胞实验跟踪完整克隆进化和临床复发患者个体窝藏几种常见额外AML驱动突变包括NPM1 FLT3-TKD和国家管制当局方面。

肿瘤细胞系体外和体内同源的人源化小鼠模型已经成为必不可少的工具,理解癌症和创造新的疗法。CRISPR-Cas9基因编辑已经改变了我们的能力来生成和快速询问这些模型体细胞突变的作用。Tapestri单细胞检测已成为一个重要的验证工具和非目标修改的破译的影响多路复用CRISPR基因编辑实验。有几个任务生物网站应用笔记细胞和基因治疗产品优化和制造发布测试。他们也有一个方便的设计工具,Tapestri设计师,为创建自定义面板使用Tapestri平台。

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