反义寡核苷酸作为一种可行的疗法治疗MECP2重复综合症

许多认知神经发育障碍的结果过多或过少的某些基因或染色体的拷贝。迄今为止,没有治疗方法存在这类障碍。MECP2重复综合症(MDS)就是这样的一个障碍,主要影响男孩和重复生成结果methyl-CpG结合蛋白2 (MECP2)轨迹位于X染色体上。

一个临床前研究实验室的科学家Huda Zoghbi博士发表,贝勒医学院教授和主任简和丹邓肯神经研究所德克萨斯儿童医院,提供了实验证据,支持使用反义寡核苷酸治疗MDS作为可行的策略。药效学研究也提供了重要的见解的这种方法,这将作为一个重要的指南未来临床试验的设计和实施障碍。这项研究发表在《华尔街日报》科学转化医学。

MECP2基因编码的MECP2蛋白是一种细胞大师协调成千上万的其他基因的表达。研究表明,该基因的剂量和表达神经元必须严格监管,维持在最佳水平。这种蛋白质水平降低导致Rett综合症,儿童神经紊乱主要影响女孩,以减少认知,无法进行运动功能,尤其是双手,autism-like行为和癫痫发作。另一方面,过量的蛋白质由于MECP2重复导致综合症主要影响男孩,叫MDS的特点是可怜的肌肉张力和受损的运动能力,认知障碍、癫痫、自闭症行为,呼吸道感染和过早死亡。

”“金发姑娘”这种蛋白质的性质在设计构成巨大挑战潜在治疗MECP2障碍。MDS的有效治疗策略需要确保减少MeCP2蛋白质是重要的足以导致剂量依赖性的相关症状但不是MeCP2水平较低,但它会导致出现的症状,“Zoghbi说,他也是霍华德·休斯医学研究所研究员。

反义寡核苷酸作为MDS的一种很有潜力的治疗策略

反义寡核苷酸(ASOs)是小的核苷酸,选择性地绑定和沉默特定基因的mRNA的表达,并被认为是一个有吸引力的潜在治疗MDS的策略。作为治疗策略,ASOs提供了一些优势,如有限的毒性和高特异性的目标基因,进而意味着更少的副作用。此外,他们已经成功地用于一些神经系统疾病的动物模型扭转症状,证明人类的安全,包括儿童,最近对于某些神经退行性疾病的临床试验。

以前Zoghbi实验室实验显示,麻生太郎治疗小鼠工程用额外的复制人类的MECP2成功降低MECP2水平和反向相关的症状。然而,重要的是要注意,在这些实验中,啮齿动物也进行一个正常的老鼠Mecp2基因的复制,不认可或沉默MECP2-ASO仅是专门设计用于人类Mecp2目标基因。

MDS患者,因为MECP2-ASO可以目标和沉默MECP2基因的两个副本,有可能麻生太郎治疗可以显著降低基因剂量低于它的生理水平,从而把个人发展但症状的风险增加。

”这种情况是类似于医生遇到的困境与糖尿病患者或高血压患者,其中胰岛素剂量或血压药物必须精确地调整病人的血糖或血压不蘸太多在任何给定的时间,“Zoghbi说。

因此,在着手临床研究评估MECP2-ASO的潜力,研究人员进行临床前研究测试如果是剂量可以可靠地调节MeCP2滴定。这项研究的目的是为了测试可以精确控制MeCP2水平降低,这样它足以扭转MDS症状但留下足够的水平的MeCP2蛋白质在大脑中重要功能持续蔓延。

ASOs反向的人源化小鼠模型中最MDS的症状

为了测试这个,团队生成MDS的小说“人性化”小鼠模型与两份人类密切模仿人类的处境MECP2没有鼠标的MECP2版本。这些老鼠的许多功能已经完成建立MDS小鼠模型和MDS在人类患者。

小白鼠被注射入一个大剂量的ASOs的侧脑室的大脑,这是类似于临床药物传输的首选方式设置,其中包括注入脊椎通过一个过程,模拟一个脊椎抽液。ASOs广泛分布在不同的大脑区域,有效地降低MeCP2蛋白质水平。

接下来,了解时间进程和序列的分子变化,发生在大脑在麻生太郎治疗,他们响应存在剂量依赖的相关性进行研究。他们发现在一周内的麻生太郎政府MECP2 mRNA水平降低了50%,而花了两周的MECP2蛋白质含量下降和麻生太郎政府大约5周后观察逆转多个基因的表达调控的MECP2蛋白质。有趣的是,麻生太郎治疗10周,小鼠表现出显著改善一些行为症状如运动和学习赤字MDS患者中常见。

“这项研究的结果非常令人兴奋,因为它们不仅证明一些成年老鼠的MDS症状是可逆的,但他们也证明了这是可行的剂量滴定和监控ASOs安全规范化MeCP2水平没有降低低于正常范围,以避免造成Rett-like症状。此外,我们已经确定了时间序列的分子事件和确定几种分子标记进行周后临床症状变化,这给了我们一个工具以及几周的窗口,以确保精确的麻生太郎剂量”,书中博士说Yehezkel Sztainberg,这项研究的主要作者之一,目前科学家Regeneron药品。

“我看到一个非常明确的路径从这些概念验证结果的未来临床试验测试与MDS MECP2-ASOs在儿童的安全性和有效性。此外,我们的研究表明,反义策略也有可能被用来治疗其他儿童发育障碍引起的基因重复,”Zoghbi总结道。