昼夜钟表基因Rev-ERB与2型糖尿病中的黎明现象相关联

中国山东大学贝勒医学院和其他研究机构的研究人员可能已经找到了一种解释黎明现象的方法，即许多2型糖尿病患者只在早上出现血糖异常升高的现象。他们在杂志上报道自然大脑中缺乏名为Rev-erb的生物钟基因的老鼠表现出与黎明现象相似的特征。

然后，研究人员观察了2型糖尿病患者中Rev-erb基因的表达情况，并与另一组患者进行了比较黎明没有它的群体现象，发现基因的表达遵循这两组之间的不同时间模式。调查结果支持这个想法，即改变ERB基因表达的改变的日常节律可能是黎明现象。未来的调查可能导致疗法。

“我们开始这项研究是为了调查Rev-erb在大脑中的功能，”联合通讯作者孙峥博士说，他是贝勒大学医学内分泌学、糖尿病和代谢副教授。“我们对这个基因很感兴趣，因为它是生物钟的一个‘可用药’的组成部分，有可能在临床中应用。Rev-erb只在白天表达，夜间不表达。刚开始的时候，我们并不知道这将把我们引向何方。”

研究人员首先开发了一个小鼠模型通过敲出GABA神经元的Rev-Erb基因。它们选择这种方法，因为基因的表达在特定的脑面积中高度富集，称为主要由GABA神经元组成。

一个意外的发现

“我们发现了一些非常有趣的现象老鼠,”太阳说。“他们葡萄糖不宽容 - 他们有高葡萄糖水平- 在晚上。小鼠是夜间的，这意味着当人们在早上做的那样，他们会在晚上活跃。“

当身体醒来并摄入食物时，胰腺分泌胰岛素，向身体发出降低血糖的信号。胰岛素在醒来时比在一天中的其他时间更有效。这种高胰岛素敏感性可能是因为身体在醒来后会预期进食行为。在小鼠中，高胰岛素敏感性发生在晚上，而在人类中，高胰岛素敏感性发生在早上。

太阳和他的同事发现，在Rev-ERB敲除小鼠中观察到的异常更高的葡萄糖水平因胰岛素的肝脏葡萄糖产量不足而导致。他们的数据表明神经Rev-ERB在调节肝胰岛素敏感性节律方面的基本作用，无关，无论吃饮食行为还是基础肝葡萄糖生产。

接下来，研究人员希望了解大脑中Rev-ERB基因表达的缺陷可能导致肝脏对胰岛素响应的能力的变化。他们发现了视交叉上核当Rev-erb敲除小鼠醒来时，其GABA神经元比正常小鼠的神经元有更高的激活活性，这种神经元的过度活跃足以引起夜间的葡萄糖耐受不良。

在正常小鼠中，这些GABA神经元在晚上会减少它们的放电活动，从而降低血糖水平。有趣的是，通过在敲除小鼠中重新表达Rev-erb，研究人员发现，只在白天需要表达Rev-erb，而在晚上不需要，这与内源性Rev-erb在正常情况下的高度振荡表达模式是一致的。

与黎明现象相联系

晚上血糖水平较高的老鼠让孙和他的同事想起了在2型糖尿病患者身上观察到的黎明现象。“考虑到老鼠和人类的这种现象的相似性，我们认为我们正在研究的这个基因可能与糖尿病患者的黎明现象的生物学有关，”孙说，他是贝勒大学丹·邓肯综合癌症中心和赫芬顿衰老中心的成员。

与中国山东大学齐鲁医院合作，研究人员遵循27型糖尿病患者连续葡萄糖监测。他们发现，虽然患者在其基础葡萄糖水平，肥胖等参数方面具有类似严重程度的糖尿病，但大约一半的患者的黎明现象，而另一半没有。

“我们在一天中的不同时间收集了患者的血液，并确定了Rev-ERB基因的表达白血细胞据报道，这与大脑中的中央时钟有很好的关联。”孙说。“有趣的是，我们发现该基因的表达遵循一种时间模式，这与那些拥有黎明的人不同现象和那些没有的，”孙说。“我们提出，这种基因表达时间模式的改变可以解释人类的黎明现象。在未来，可能会有一种药物被用来调节这种基因来治疗这种疾病。”

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