在免疫细胞中发现经典癌症靶点的新线索

美国密歇根大学罗格尔癌症中心的研究人员日前发现，免疫细胞中可能存在长期追求的抗癌药物靶点。

结果出现在自然免疫学，不仅脱落了癌症免疫学的新光，他们还建议临床试验与此关键目标相关 - 稳定重要的p53的交互肿瘤抑制器蛋白质-可能会不必要地排除大量的病人。

研究人员乐观地认为，这些发现可以帮助免疫疗法更有效地治疗癌症。

“每个人都认为这种互动真的很重要。问题是为什么,经过这么多年工作的生物学家,生物化学家、药理学家大学和主要的制药公司,为什么我们没有一种有效的药物?”高级研究作者熊维平说邹,医学博士,博士,教授Charles b . de Nancrede病理、手术、免疫学和生物学密歇根大学。

邹涛说，答案是，这不仅仅是病人体内发生的事情肿瘤细胞这一点需要加以考虑——它们的免疫细胞也起着至关重要的作用。

“我们决定从免疫学的角度来看问题，”他说。“我们认为即使在肿瘤细胞中理解这种重要的相互作用，免疫系统可能仍然可能存在问题。所以我们试图更好地了解T细胞发生的事情 - 免疫系统的士兵。以及我们发现的士兵非常出乎意料。“

“基因组的监护人”

为了更好地理解密歇根大学研究小组的发现，介绍这一生物学戏剧中的关键角色可能会有所帮助。

Gene TP53已被称为“基因组的监护人”，因为它为p53--p53-对于DNA修复至关重要细胞分裂。所有癌症中的大约一半是受该单一基因中的突变引起的，这些突变破坏其用作肿瘤抑制剂的能力。

然而，肿瘤携带完整TP53的患者中出现的另外50％的癌症。

对于这些患者，科学家长期以来寻求开发可能破坏P53和MDM2之间相互作用的药物，这参与保持P53水平的检查。这个想法是破坏他们的互动将使更多P53可用于抑制癌症。

这些试验通常会排除p53突变的患者，因为功能p53的缺失意味着癌症内部不会发生相互作用。

“你想阻止p53的降解，这是目标，”邹解释说，他同时也是密歇根大学罗格尔癌症中心免疫学和免疫治疗卓越中心的主任。“这是一个非常简单的概念，但人们已经为此研究了多年，我们仍然没有任何fda批准的药物。”

这就是邹和他的同事们尝试了新的东西。他们的实验试图探测P53和MDM2之间的相互作用不仅在肿瘤细胞内，而且还在免疫细胞内。

MDM2：肿瘤细胞不良，但在免疫细胞中必需

虽然在肿瘤细胞中破坏p53-Mdm2相互作用通常是阳性的，但U-M团队发现，如果破坏T细胞内相同蛋白质之间的相互作用导致T细胞中Mdm2减少，那么T细胞的功能就会受损。

“我们发现，虽然MDM2在肿瘤细胞的背景下是不好的，因为它被捕获P53，但它对T细胞功能和生存也是必不可少的，”Zou说。“T细胞需要MDM2。”

同样，免疫治疗也需要T细胞。这种方法利用并增强了身体的力量免疫细胞杀死癌细胞。在没有工作T细胞的情况下，身体无法安装免疫应答。这可能是免疫治疗药物在超过一半的患者中不起作用的原因。

邹强调，调查结果也对持续的药物发现努力有重要意义。

“我们的研究表明，当你设计和筛选候选药物时，你不仅要考虑肿瘤细胞，还要考虑T细胞，”他说。“尽管有一种感觉认为Mdm2在肿瘤细胞中是一件坏事，但药物开发商需要确保Mdm2在T细胞中没有被消除，否则将导致糟糕的临床结果。”

除了使用T细胞中缺少MDM2或P53的小鼠模型的实验，科学家们测试了一个叫做APG115的有希望的新化合物。APG115干扰MDM2和P53之间的相互作用，从而导致T细胞中的MDM2表达增加。因此，APG115在小鼠模型中显示出T细胞依赖性抗肿瘤活性。

APG115是在密歇根大学医学院Warner-Lambert/Parke-Davis教授、内科和药理学教授、博士王绍孟的实验室中发现的。他还在密歇根大学药学院任职。

该化合物已获得密歇根大学Ascentage Pharma的许可，目前正在进行几项临床试验，用于治疗人类癌症，包括与pembrolizumab联合治疗转移性黑色素瘤或晚期实体瘤。王是Ascentage的联合创始人和首席科学顾问。

邹教授说:“这种化合物干扰了p53和Mdm2之间的相互作用。”“当我们使用它时，我们看到两件事发生了:p53表达增加，这正是我们想要的;但是Mdm2的水平也增加了——这与我们的预期相反。”

研究人员绘制了分子间的相互作用图，发现在T细胞内，Mdm2除了与p53相互作用外，还扮演着另一个角色。它稳定了一种名为Stat5的蛋白质，而Stat5对T细胞的存活和功能至关重要。

因此，这种增加T细胞中Mdm2水平的矛盾结果实际上增强了它们的抗肿瘤特性，并可以使免疫治疗更有效，邹说。

此外，研究人员发现，无论肿瘤是否包含正常或突变的TP53版本，APG115都能发挥作用。

邹教授说:“这告诉我们，针对Mdm2的药物临床试验，包括目前正在开发的针对p53和Mdm2之间相互作用的药物，可能会扩大到目前被排除在外的患者——那些肿瘤携带功能缺失的TP53突变的患者。”“现在，如果一个病人瘤如果p53发生突变，那么这些患者就没有资格进行针对p53- mdm2相互作用的药物临床试验。我们的研究表明，这真的没有必要。患者的T淋巴细胞中p53和Mdm2正常细胞这才是真正重要的。”

通过这种新的发现，邹和王认为，APG115和其他MDM2抑制剂的未来临床试验应包括肿瘤患者突变P53的患者。

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