CRISPR研究确定了在癌症向肺部转移中起关键作用的基因

威康桑格研究所科学家的最新研究表明，一种以前与癌症无关的基因已被证明在某些癌症向肺部扩散过程中发挥了关键作用。研究小组发现，当LRRN4CL基因在小鼠体内过度表达时，皮肤癌黑色素瘤更有可能转移到肺部。

这项研究今天(2021年3月23日)发表在通信生物学，也证实了LRRN4CL的过表达与结肠癌、乳腺癌和膀胱癌向肺癌的转移有关。

几个因素使得LRRN4CL成为一个有吸引力的药物靶点。它编码一种蛋白质，这种蛋白质存在于癌症细胞使其更容易被药物靶向。由于它在身体其他部位低水平表达，有可能靶向lrrrn4cl而不会对患者造成严重的副作用。

转移是指癌症通过血液和淋巴系统从一个器官扩散到身体的其他部位。一次癌症细胞是可移动的，它们可以在其他器官中扎根并形成继发性肿瘤，最常见的是在肺部。

转移使癌症更难治疗，并与患者的预后更差有关。黑色素瘤约占皮肤癌的5%，但它也是导致皮肤癌死亡的主要原因。而基底细胞皮肤癌是这种疾病最常见的形式，很少扩散，也很少危及生命。

在这项研究中，威康桑格研究所的科学家们开始确定基因其过度表达——与正常功能的基因相比，活性增加——导致黑色素瘤细胞扩散到小鼠肺部的能力增强。

他们对细胞表面编码蛋白质的基因进行了CRISPR激活(CRISPRa)筛选，逐个提高基因的表达水平，以观察哪个有效果。

研究小组发现，LRRN4CL基因的过度表达增加了小鼠和人类黑色素瘤细胞转移到肺部的能力。他们还测试了结肠癌、乳腺癌和膀胱癌的细胞模型，证实了LRRN4CL在所有这些癌症中转移到肺部的作用。这是LRRN4CL首次与癌症联系在一起。

“转移是一种复杂的现象，转移细胞可能具有不同的特征，这取决于原始癌症类型、继发肿瘤位置甚至患者的年龄。然而，我们的研究结果表明，当转移性癌症细胞皮肤、结肠或乳房的肿瘤表达高水平的LRRN4CL，这使得它们能够在癌症中生存和生长肺这篇论文的第一作者、威康桑格研究所的路易斯·范德韦登博士说。

研究人员还检查了患者肿瘤基因表达的数据库，发现LRRN4CL表达升高的黑色素瘤与较差的患者预后相关。

“我们的研究结果表明，减少LRRN4CL基因的表达有助于防止转移到肺部，这已经使它成为一个潜在的药物靶点。另外一个好处是，这种基因在身体其他部位的表达水平非常低，所以希望靶向LRRN4CL不会对患者产生严重的副作用，”来自Wellcome Sanger研究所的论文作者Anneliese Speak博士说。

编码细胞表面蛋白的基因通常是有吸引力的药物靶点，因为药物只需要被输送到细胞外部而不是内部，这使得药物设计不那么复杂。

“在这项研究之前，没有任何科学文献将LRRN4CL基因与癌症联系起来，更不用说表明它在转移中起着如此关键的作用。CRISPR屏幕的部分力量在于，它们不需要一个明确的假设来创造新的见解。这是一个重要的发现，标志着LRRN4CL是一个有前途的药物靶点，可以帮助防止癌症向肺部扩散，改善患者的预后，”戴夫·亚当斯博士说。
这篇论文的资深作者，来自韦尔科姆桑格研究所。

在最近发表的其他研究中自然通讯该团队使用组合CRISPR筛选来定义代表黑色素瘤治疗靶点的基因对，从而为治疗这种复杂疾病提供了额外的靶点。

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