2021年3月19日功能
寻找登革热抗病毒药物:科学家们梳理了数十种化合物，寻找一种治疗“骨折热”的药物
“登革热带”横跨地球的大部分地区，跨越大陆、文化和时区，这个广阔的地区被一个共同的命运联系在一起:这是一种由蚊子传播的疾病，通过一种有点奇怪的疫苗，少数人可以预防这种疾病。然而，登革热仍然是许多人痛苦的根源，它是一种病毒感染，没有抗病毒药物来治疗。
对抗病毒药物的需求是巨大的。根据美国疾病控制和预防中心的数据，全球40%的人口(约30亿人)居住在登革热感染的风险地区。每年有多达4亿人感染，1亿人病情严重，2.2万人死于严重登革热。
科学家们正在越来越多地进行曾经是“大海捞针”的艰巨任务，从现有的数千种化合物档案中精确定位一种化合物。这种寻找的原因是为了找到一种能够治疗任何特定疾病的化合物。一般来说，所谓的“大数据”扫描可以通过大量的化学数据库进行搜索。这种类型的研究已经发现了一种治疗登革热的化合物，一个研究小组的发现已经开始产生积极的结果。
“登革热病毒是一种蚊子传播的黄病毒，缺乏任何有效的抗病毒治疗方法，”斯蒂芬妮·a·莫昆博士写道，她是一篇研究报告的第一作者研究论文关于用大数据寻找登革热抗病毒药物。该研究由诺华制药公司的一个团队进行，发表在《柳叶刀》杂志上科学转化医学．
有四种血清型登革病毒这些疾病都可能导致疾病，包括登革热、登革休克综合征和登革出血热。因此，抗病毒药物需要对所有四种血清型都有效，”Moquin和她的同事说。
尽管2019年批准了一种预防感染的疫苗，但它的用途仍然有限。接种疫苗的规定只适用于9岁至45岁之间的人，而且只能对以前感染过的人接种。更糟糕的是，该疫苗有可能导致一些人患上严重疾病的可疑名声。这也是科学家们一直在寻找能够有效治疗感染的抗病毒药物的原因之一。
一种有效的抗病毒药物将立即受到欢迎。这种由蚊子传播的病毒会导致一系列极其痛苦的症状——这种疾病的特征是高烧、头痛、腺体肿胀和关节处难以形容的疼痛。多年前，这种病毒性疾病被广泛称为骨折热，这并非偶然。
Moquin和她的团队主要来自这家制药巨头的全球实验室和研究中心，总部设在瑞士巴塞尔。虽然诺华的专家主导了登革热抗病毒药物的研究，但他们得到了犹他大学(University of Utah)抗病毒研究所(Institute of抗病毒研究所)的帮助。诺华团队成员分布在美国各地——加利福尼亚州、新泽西州和马萨诸塞州，他们与新加坡诺华热带医学研究所的同事合作。
该团队拥有庞大的诺华化合物库，并将其作为主要资料来源，其中提供了关于潜在候选人的惊人数量的细节。最近几个月的类似搜索涉及到other的复合库制药公司因为科学家们一直在寻找可以重新用于治疗COVID-19的潜在药物。这种搜索在药物开发中并不新鲜，而且越来越多地用于寻找治疗多种疾病的药物:例如抗生素耐药性、癌症和心脏病。搜索还包括搜索其他时代被搁置和遗忘的化合物。
科学家们搜索化学图书馆化合物寻找能够强烈攻击特定致病目标的潜在药物。
Moquin报告说:“我们使用诺华的化合物库进行了高通量表型筛选，并确定了登革病毒的候选化学抑制剂。”“该化学系列经过优化，以提高抗登革热病毒效力和溶解性等性能。“先导化合物NITD-688对所有四种血清型登革热病毒显示出强大的效力，并在感染的AG129小鼠中表现出优异的口服疗效。”
AG129小鼠缺乏α、β和γ干扰素受体信号。干扰素是宿主细胞对病毒的反应所产生和释放的一组信号蛋白。一般来说，被病毒感染的细胞会释放干扰素(一种化学信使)，使邻近细胞增强防御能力。AG129小鼠通常用于登革热研究。
科学家们在小动物实验中发现了令人惊讶的结果——从感染时开始，每天两次以每公斤30毫克的剂量口服，连续3天，病毒血症大幅减少。病毒血症是指血液中病毒的数量。在感染48小时后再次使用这种化合物NITD-688治疗小鼠时，病毒血症也进一步减少。
为了验证他们的假设，即NITD-688可能确实是一种有效的抗病毒药物，对所有四种血清型登革热病毒都具有高度特异性，研究小组在实验室大鼠和狗身上对该化合物进行了额外的测试，并发现该化合物具有良好的耐受性，并使病毒血症急剧下降。
这种化合物之所以能对抗这种病毒，是因为它能抑制登革病毒中一种关键蛋白NS4B的活性。这种分子对登革热病毒的复制复合体至关重要，因此对病毒的生命周期至关重要。NS4B与另一种病毒蛋白NS4A协同工作。但是，随着NS4B被新发现的化合物禁用，这对组合就不能再执行它们的工作，维持细胞的重要功能病毒．
登革病毒由两种蚊子传播，这两种蚊子在世界许多地方都很常见，特别是在登革带。例如，据美国疾病控制与预防中心称，埃及伊蚊起源于非洲，但在全球各地都有发现，包括美国大部分地区。白纹伊蚊是登革热病毒的另一种蚊子携带者。它也在全球范围内被发现。除了登革热，这两种蚊子还会传播寨卡病毒和基孔肯雅病毒。
对这些蚊子的持续关注是，它们在整个登革热带的活动范围是它们造成相当大危害的地方。登革热通常是高危地区的主要致病原因。根据世界卫生组织的数据，该地带包括中美洲和加勒比地区、南美洲大部分地区、撒哈拉以南非洲、印度和东南亚。
到目前为止，候选药物NITD-688的前景看起来一片光明。Moquin写道:“在大鼠和狗身上进行的药代动力学研究显示，其消除半衰期较长，口服生物利用度良好。”“广泛的体外安全性分析以及探索性大鼠和犬毒理学研究表明，在7天重复给药后，NITD-688具有良好的耐受性，这表明NITD-688可能是一种很有前途的临床前候选药物，可用于治疗糖尿病登革热．"
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