耐药癌症的双重麻烦

ETC-159是一种抗癌药物，目前正处于结肠直肠癌和妇科癌症的早期临床试验阶段，它还可以通过阻断一种关键的DNA修复机制来阻止一些肿瘤抵抗治疗。来自杜克-新加坡国立大学医学院和新加坡科学技术研究局(A*STAR)的研究人员在该杂志上发表了他们的研究结果EMBO分子医学。

在用于治疗癌症的许多疗法中，酶聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）的抑制剂预防癌症细胞修复自然发生的DNA损伤，包括不需要的/有害的DNA断裂。当过多的损伤累积时，细胞就会死亡。

杜克大学-新加坡国立大学癌症和干细胞生物学(CSCB)项目助理教授Babita Madan表示:“一些癌症具有过度活跃的Wnt信号通路，这可能会使它们抵抗这种DNA损伤。”“了解这一途径如何导致对现有疗法的耐药性，可能会导致新的抗癌疗法的发展。”

通常情况下，Wnt信号蛋白与细胞受体相互作用，激活另一种称为-连环蛋白(beta-catenin)的蛋白质的易位，进入细胞核，在那里它调节几个基因的激活。

“我们发现，当Wnt信号将-连环蛋白发送到细胞核时，它激活了一个DNA断裂修复基因家族，”CSCB项目主任、该研究的资深合著者大卫·维尔什普教授说。“Wnt信号过量的癌症，比如结肠直肠癌因此，有一种增强的修复DNA断裂的能力，从而逃脱PARP抑制剂的影响。”

研究小组发现，用一种名为ETC-159的药物阻断Wnt信号，可以逆转几种癌细胞对PARP抑制剂的耐药性。et -159抑制一种叫做豪猪的酶，而豪猪酶反过来又能抑制Wnt蛋白质的分泌。ETC-159正在接受临床试验，用于治疗Wnt信号过度活跃的癌症，以及其他治疗适应症。

对该临床前研究的分析表明，治疗剂量的ETC-159似乎被肠道耐受良好，而不会引起毒性。这意味着当与PARP抑制剂一起给予时，低剂量ETC-159可以预防癌症在保留肠干细胞的同时，对PARP抑制剂治疗产生耐药性，为治疗Wnt信号过度活跃的癌症提供了进一步的选择。

通过这项研究，研究人员还了解到，DNA修复的相同信号有助于防止突变在栖息在肠上皮内的干细胞中显影，进一步证实了正常WNT信号传导在干细胞维持中的重要性。

ETC-159由Duke-Nus和实验药物开发中心（EDDC）共同开发，该平台是由*星级托管的药物发现和发展。WNT-途径抑制剂是靶向一系列癌症的小型小分子药物候选物。它目前正在通过临床试验作为结直肠癌和妇科癌症的治疗。

“这些发现改善了我们对Wnt信号传导如何增强茎中的DNA修复的理解细胞和癌症，维持他们的基因组诚信，“埃德邦博士博士”也是该研究的高级作者。“相反，阻止WNT信号传导的干预可能导致一些癌症对辐射和其他癌症更敏感DNA损坏代理商。“

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