2021年3月4日

已知药物有助于对抗SARS-CoV-2吗?

已知药物是否有助于对抗sars -冠状病毒2? — 抗胰腺炎药物卡莫司他和那莫司他可以阻止SARS-CoV-2在肺组织中的复制。(A) SARS-CoV-2通过其刺突蛋白与细胞蛋白ACE2结合而附着在人体细胞上。其次，SARS-CoV-2利用TMPRSS2等人酶激活其刺突蛋白，随后将病毒膜与靶细胞膜融合，从而允许病毒遗传信息传递到细胞中。(B)除了TMPRSS2外，SARS-CoV-2还可以利用其他蛋白酶激活刺突蛋白。其中TMPRSS11D和TMPRSS13主要在上呼吸道表达。抗胰腺炎药物Camostat(及其代谢产物GBPA)和Nafamostat不仅能阻断TMPRSS2，还能阻断TMPRSS11D和TMPRSS13。因此，将TMPRSS2转换为TMPRSS11D或TMPRSS13作为激活剂并不能使SARS-CoV-2逃脱卡莫司他/那莫司他的抗病毒活性。资料来源:马库斯·霍夫曼

目前还没有开发出治疗COVID-19的治疗方法。重新利用现有药物用于COVID-19治疗是缩短治疗开发道路的一个有吸引力的选择。卡莫司他可能是合适的药物。Camostat通过阻断蛋白酶TMPRSS2发挥抗病毒活性，该蛋白酶被SARS-CoV-2用于进入细胞。然而，此前尚不清楚SARS-CoV-2是否可以使用tmprss2相关蛋白酶进入细胞，以及这些蛋白酶是否可以被Camostat阻断。此外，尚不清楚Camostat的代谢是否会干扰抗病毒活性。Markus Hoffmann和Stefan Pöhlmann来自德国灵长类动物中心(DPZ)莱布尼茨灵长类动物研究所的一个国际研究团队现已证明，SARS-CoV-2可以使用几种tmprss2相关蛋白酶来激活其。这些蛋白酶在上呼吸道表达，并被Camostat阻断。此外，研究人员还发现卡莫司他及其主要代谢产物GBPA可抑制人原代肺组织的SARS-CoV-2感染。这些发现支持了Camostat和相关化合物用于COVID-19治疗的进一步开发(EBioMedicine）.

SARS-CoV-2依赖于细胞蛋白酶TMPRSS2的激活来感染肺细胞。DPZ感染生物学部门的研究人员此前记录了在日本用于治疗胰腺炎症的药物卡莫司他和那非莫司他通过抑制TMPRSS2来阻止SARS-CoV-2感染。然而，目前尚不清楚Camostat代谢物是否也能阻断SARS-CoV-2，以及病毒是否可能使用tmprss2相关蛋白酶进行可能对Camostat不敏感的感染。

DPZ感染生物学部门Markus Hoffmann和Stefan Pöhlmann周围的一个国际研究小组现已证明，SARS-CoV-2可以使用几种tmprss2相关蛋白酶进行感染，其中包括TMPRSS11D和TMPRSS13。这些蛋白酶可能支持病毒的传播上呼吸道并被Camostat阻断。这一发现表明，切换到TMPRSS2以外的激活剂可能不允许病毒在Camostat存在的情况下复制。

研究人员可以证明，不仅是卡莫司他，还有一种主要的卡莫司他代谢产物GBPA，可以阻止TMPRSS2和SARS-CoV-2感染。“在人体内，Camostat会迅速转化为GBPA。因此，证明Camostat和GBPA都能发挥作用是至关重要的抗病毒活性DPZ感染生物学部门负责人Stefan Pöhlmann说。该研究的第一作者Markus Hoffmann补充说:“我们的研究结果表明，Camostat/GBPA可能在患者中显示抗病毒活性。然而，为了有效治疗COVID-19，与胰腺炎治疗相比，可能需要更高的卡莫司他剂量。”

Camostat对SARS-CoV-2的抑制作用最初是通过肺细胞系Calu-3表现出来的。Armin Braun, Fraunhofer ITEM, Hannover和MHH病理学研究所的Danny Jonigk参与了该联盟，允许分析Camostat在原代人肺组织中的体外抗病毒活性。卡莫司他和GBPA阻断了SARS-CoV-2感染而Nafamostat的抗病毒活性增加。因此，感染生物学部门和Armin Braun实验室的团队正在研究如何将Nafamostat直接输送到人类肺部以增加抗病毒活性。本项目接收金融支持für BMBF (RENACO项目，Nafamostatmesylat用于治疗COVID-19)。