研究使人们对肾癌的免疫系统有了更好的了解

在过去的20年里，免疫疗法已经成为晚期肾癌(通常称为肾癌)的主要治疗方法。这种疗法现在是标准治疗的一部分，但它并不是对所有患者都有效，而且几乎所有患者，无论他们最初的反应如何，随着时间的推移，对治疗的抵抗力都会增强。免疫系统在肾癌的发展和对治疗的反应中起着至关重要的作用，因此该领域的一个基本挑战是了解这种疾病的潜在“免疫回路”。

在今天发表的两项新研究中癌症细胞来自丹纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)、麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)布罗德研究所(Broad Institute)的研究人员利用新兴的单细胞RNA测序技术，更清晰地描绘了肾脏肿瘤的微环境如何在免疫疗法的作用下发生变化。研究人员认为，这项工作为新的药物疗法指明了潜在的靶点。

“我们有一个治疗肾脏的护理标准癌症但许多患者对现有的疗法没有反应，我们需要发现新的靶点，”Eliezer Van Allen医学博士说，他是Dana-Farber的肿瘤学家，哈佛医学院的医学副教授，Broad研究所的副成员，其中一篇论文的高级合著者。

“这些伴生研究为晚期肾脏肿瘤的生物学及其周围环境提供了重要的新线索。随着这一理解的增加，研究人员将能够确定新的潜在药物治疗靶点，并总体上扩大可以接受有效治疗的患者数量，”Catherine J. Wu医学博士说，她是Dana-Farber干细胞移植和细胞疗法部门的主任，哈佛医学院医学教授，Broad研究所成员，其中一篇论文的合作高级作者。

“患者的免疫系统在控制癌症的进展和免疫疗法的反应方面起着至关重要的作用，”Toni K. Choueiri补充道，她是Dana-Farber泌尿生殖肿瘤兰克中心的主任，Broad的副成员，哈佛医学院杰罗姆和南希科尔伯格医学教授。Choueiri是两篇论文的共同资深作者。“我们不太清楚为什么有些肿瘤有反应，有些没有。我们也不知道为什么肾癌会对免疫疗法产生抗药性。这两项研究是一个大型团队的努力，让我们更清晰地了解不仅仅是在细胞水平上，而是在每个细胞的RNA上发生了什么。”

在免疫治疗中，患者通常被给予免疫检查点阻断(ICB)(通常与VEGF酪氨酸激酶抑制剂联合使用;TKIs)。这些药物被设计用来阻止免疫系统自我停止，从而允许免疫系统像攻击其他有害病原体一样攻击肿瘤。然而，免疫治疗只在大约一半的ccRCC患者中成功，而且随着时间的推移，几乎所有患者都对治疗产生了耐药性。

根据美国癌症协会(American cancer Society)的数据，美国每年约有7.6万名美国人被诊断患有肾癌，每年还有超过1.3万人死于肾癌。

寻找新的靶点来破坏免疫功能紊乱的回路

在一项研究中，研究人员对164,722个来自肿瘤和邻近非肿瘤组织的单个细胞进行了单细胞RNA和T细胞受体测序。这些样本来自13例透明细胞肾细胞癌(ccRCC)患者，ccRCC占肾癌病例的80%，处于不同的疾病阶段:早期、局部晚期和晚期/转移。

在大多数实体肿瘤中，一种特定类型的免疫细胞CD8+ T细胞的存在是一件好事。它们的存在表明免疫系统正在工作。然而，研究人员发现，在晚期疾病中，这些CD8+ T细胞被“耗尽”，不能执行它们通常的功能。

他们还发现晚期疾病中有更多的抗炎或“m2样”巨噬细胞，这是一种抑制免疫系统的白细胞。CD8+ T细胞和巨噬细胞相互作用，陷入“免疫功能障碍回路”，共同主要作者David A. Braun医学博士说，他是Dana-Farber的肿瘤学家和哈佛医学院的医学讲师。在晚期疾病样本中，巨噬细胞产生支持CD8+ T细胞衰竭的分子，同时这些CD8+ T细胞产生支持促肿瘤巨噬细胞存活的分子。

Braun说，这些发现很重要，因为它们“开辟了潜在治疗靶点的全新前景”。“我们已经瞄准了肾癌中的一些免疫系统通路，但我们的工作发现了许多支持细胞功能障碍的其他免疫抑制通路。随着我们的发展，我们可以观察所有这些相互作用，并确定新的机会来破坏回路，以恢复免疫系统的抗肿瘤效果，并最终改善患者的预后肾癌．"

Choueiri和Wu是这项研究的共同资深作者，“肾细胞癌的进行性免疫功能障碍伴病程进展”。

确定PD-1/PD-L1轴以外的治疗方法

今天发表的另一项研究着眼于ccRCC免疫治疗期间的肿瘤和免疫重编程。

目前大多数针对ccRCC的免疫疗法都针对PD-1/PD-L1轴，这是一种产生蛋白质的途径，可以阻止免疫系统攻击癌细胞。停止塞子，然后免疫系统可以追踪癌细胞。

但这些药物只对一半的ccRCC患者有效，而且几乎所有患者最终都会产生耐药性。

“在PD-1/PD-L1之外，可能存在免疫逃避机制，它们在应答或抵抗中发挥着重要作用，”丹纳法伯的计算生物学家、论文的共同第一作者凯文·毕(Kevin Bi)说。

研究人员使用单细胞RNA测序，观察了从8名患者样本中提取的34326个细胞，其中7名患者患有转移性肾癌，1名患者患有局限性疾病。5个样本来自已经接受过ICB或ICB和TKI联合治疗的患者。接受ICB治疗的患者都服用了靶向PD-1/PD-L1轴的药物。

研究人员发现ICB在以下几个方面重塑了癌症微环境并改变了癌症和免疫细胞的相互作用:

• 在对治疗有反应的癌症患者中，细胞毒性t细胞(抗癌淋巴细胞)的亚群表达了更高水平的共抑制受体和效应分子。
• 在富含干扰素的微环境下，处理过的活组织切片中的巨噬细胞转变为促炎症状态，但也上调了免疫抑制标记物。
• 在癌症细胞在接受ICB治疗后，研究人员发现了两个亚群体，在血管生成信号和免疫抑制程序上调方面存在差异。
• 在接受ICB治疗的晚期癌症中，癌细胞亚群的表达特征和免疫逃避与PBRM1突变相关，PBRM1突变是ccRCC中第二常见的突变基因。

“这些发现表明了探索PD-1/PD-L1轴以外的免疫途径的重要性，”哈佛大学生物物理学项目研究生、丹纳-法伯大学范艾伦实验室成员、该论文的联合第一作者肖贺(音译)说。

“我们需要关注的不仅仅是CD8+ T细胞．我们应该研究巨噬细胞和其他一些免疫检查点，并评估哪些可能是可靶向的，”他说。“我们仍处于试图了解不同疾病免疫治疗耐药性机制的早期阶段。我们还有很大的尝试空间，这样才能让更多人做出回应，而这些回应也会持续下去。”

Choueiri和Van Allen是“晚期肾细胞癌免疫治疗中的肿瘤和免疫重编程”研究的共同资深作者。

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