肺癌细胞对KRAS抑制剂治疗有不同的信号反应

KRAS基因的基因改变是肺癌患者最常见的突变之一，但不幸的是，这些患者几乎没有有效的治疗选择。靶向KRAS中G12C突变的药物在肺癌中显示出一些活性;然而，另一种信号通路经常被激活，绕过KRAS抑制剂，导致耐药性。在一篇发表于临床癌症研究美国Moffitt癌症中心的研究人员发现，不同亚型的肺癌细胞会激活不同的信号通路，以响应KRASG12C抑制剂的治疗。这些结果可能有助于确定潜在的联合治疗方法，并指导未来肺癌患者的治疗决策。

KRA的G12C突变发生在约16％的肺腺癌中。靶向这种特异性突变的几种药物在临床开发中，并在一些肺癌患者中显示了活性，但这些药物在某些患者中效果较低。结果，可能需要与其他靶向剂的组合治疗，以便看到一个好处，但不明确哪种组合治疗策略将最为适用。

“鉴于在临床前模型和人类患者中观察到不同的反应，了解如何细胞逃离有针对性的抑制，该途径有助于抵抗以及如何预测逃避途径利用，以便以组合治疗的形式实现精密药物，“M.D.，M.D.Moffitt临床科学委员会委员会主管主任。

研究团队使用一种称为质谱的技术进行了一系列临床前研究，以确定细胞对KRASG12C抑制剂治疗的反应，并描述它们的不同反应。他们处理了一组KRASG12C突变体肺癌症具有KRASG12C抑制剂的细胞系，并发现每个细胞系显示对药物的各种敏感性，其与治疗后的不同蛋白质信号传导模式相关。

它们以细胞系为上皮或间充质细胞类型的特征表征。上皮细胞是线官和血管的专用细胞，并在它们之间具有强的细胞连接，而间充质细胞较轻，与结缔组织相关，并且通常更具电机。已知上皮和间充质细胞表达特定蛋白质并以某种方式起作用;然而，它们可以在某些条件下改变蛋白表达模式并变得类似于替代细胞类型。

研究人员发现对KRA抑制剂和显示的上皮特性敏感的细胞系在KRAS抑制剂治疗后激活了HER2和HER3信号传导途径，并用靶向这些蛋白质的药物的药物导致比任一剂单独导致更大的细胞死亡。他们还证明了下游蛋白SHP1，SOS1和IRS1的激活有助于在该细胞系中KRASG12C抑制剂治疗后的反应。

评估KRAS抑制剂抗性和中度敏感的信号响应后肺癌他们发现，FGFR1和AXL信号通路的激活分别介导了这些细胞系对KRAS抑制剂治疗的耐药性，而与FGFR或AXL抑制剂共同治疗可使细胞对KRAS抑制敏感。

这些数据支持理想治疗的想法肺癌患者不能成为一定尺寸的所有方法。研究人员希望它们的结果和实验方法可用于为患者开发有针对性的CoTreatment方法。

Haura说:“我们的数据强调了基于磷蛋白组学的方法在识别肿瘤特异性自适应重组方面的重要性，这可以用来帮助个性化的KRASG12C突变体患者护理。”

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