为什么一些黑素瘤患者没有反应免疫疗法

通过利用免疫系统对抗癌症，免疫治疗已经彻底改变了某些类型的癌症。但大多数患者 - 患有癌症类型 - 不要回应，在大多数情况下，科学家们对原因造成损失。

哥伦比亚和麻省理工学院的研究人员创造了一种新技术，可以揭示几乎所有技巧癌细胞用于逃避免疫检查，这可能导致开发更有效的治疗方法。

研究人员用癌细胞和配对测试了他们的新技术免疫细胞从黑色素瘤患者并确定了以前未知的抗药性机制，以免疫检查点抑制剂，一种强大而广泛使用的免疫治疗药物。

调查结果于3月1日在线发布自然遗传学。

免疫疗法在三分之二的黑色素瘤患者中失败或停止工作

免疫检查点抑制剂是旨在释放预防的“制动器”的药物免疫系统从全动力运行并攻击癌细胞。

“含有称为免疫检查点抑制剂的药物，即使在疾病在整个身体蔓延的阶段，我们现在曾尽可能接近地治愈三分之一的转移性黑素瘤患者，”学习领导者本杰明Izar说，MD，博士，哥伦比亚大学助理医学教授Vagelos医学院医学院和外科医生。

“所以问题是，其他三分之二的患者发生了什么？”Izar说。“内在或适应性耐药的机制是什么？”

在之前的一项研究中发表细胞2018年，Izar和他的团队确定了250个基因转移性黑色素瘤允许它们逃避免疫疗法的细胞。设计了新的研究，以提供一种在功能破译中的系统方法，这些基因如何有助于免疫治疗抵抗力。

首次测试CRISPR工具

该研究是对新工具的第一次测试，该工具结合了两种先进技术 - CRISPR基因编辑和单细胞RNA和 - 以允许研究人员确定如何确定癌细胞如何避免免疫系统的完整景观。

使用CRISPR，研究人员将那些250个基因逐一灭活，但以汇集的方式 - 以产生250批黑素瘤细胞的混合物，每个混合物瘤细胞具有不同的突变。整个异源性的“编辑”癌细胞然后暴露在T细胞中，T细胞是病人体内检查点抑制剂释放的免疫细胞。

被分离被T细胞杀死的细胞，并使用单细胞RNA和蛋白质分析测量这些细胞内所有活性过程的快照，提供了几种基因扰动的高分辨率分子图，导致免疫逸出。

“我们的方法是独特的，因为我们在患者衍生的模型中研究了这些机制，而不是在观察一段时间的时间如何改变细胞的表型一个基因，我们能够研究许多具有患者耐药性的潜在作用的基因在一次扫描中。这是第一次这样的工具已经以这种大​​规模使用了，“Izar说。

总而言之，分析了近四百万百万个细胞。由Izar和Co-Envisher Aviv Regev，Ph.D.Iv，Mit教授的计算生物学工具被用来理解这一巨大的数据集。

鉴定了新的和旧的电阻机制

该分析确定了抗免疫疗法的新机制以及先前已知的机制。“基本上，我们恢复了过去10年来描述的大多数已知机制 - 验证我们的方法，并让我们信心新发现很重要，”Izar说。

“我们还发现了许多新的抵抗机制，”伊扎尔实验室的博士后研究员，研究的Co-First作者Md（MIT的博士生博士学生Chris J. Frangieh）说，Johannes C.Müncel。

其中一种新电阻机制涉及称为CD58的基因。“我们的数据表明，黑色素瘤细胞中CD58的损失赋予免疫逃逸的三种潜在机制：损害T细胞的活化，降低T细胞进入肿瘤的能力，并增加PD-L1的产生。”“因为CD58基因不是本身的突变，但刚刚关闭，因此它提出了将其转向的疗法可能克服一些患者的耐药性。”

研究人员计划根据这一发现，开发治疗以改善对免疫治疗的反应。

Izar和他的团队期望从研究数据中了解更多关于抗免疫疗法的更多信息。“CD58只是许多基因之一，保证仔细看看，”Izar说。

在未来的实验中，研究人员计划灭活癌细胞的各种组合基因立刻。“在这项研究中，我们看着发生了什么细胞当只有一个基因灭活时，“他说。”但是，没有单一基因足以赋予我们在临床实践中看到的免疫疗法的所有类型的抗免疫疗法。“

该研究专注于黑色素瘤，但相同的方法可用于研究许多其他形式的免疫疗法癌症，研究人员说明。

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