突变基因靶向免疫治疗方法的发展

Ludzen Center，Lustgarten实验室和Bloomberg-Kimmel癌症免疫疗法研究人员开发的一种新型的针对性免疫疗法方法，Johns Hopkins Kimmel Cancer Centura患者采用新的抗体免受遗传改变的蛋白质靶向癌症。

研究人员针对常见的癌症相关的P53肿瘤抑制基因的改变，RAS肿瘤促进癌基因或T细胞受体基因的改变。他们还在实验室和动物肿瘤模型中测试了对癌细胞的治疗。他们的研究结果在3月1日发布的三项相关研究中科学免疫学,科学和科学转化医学。

三项研究中的两项由约翰霍普金斯大学医学院的医学博士、博士候选人杰奎琳·道格拉斯和医学博士、博士艾米莉·韩chung Hsiue领导，约翰霍普金斯大学的博士后研究员——一份关于精确药物免疫治疗方法的报告，该方法通过靶向癌细胞表面作为抗原的突变蛋白片段来特异性地杀死癌细胞。

尽管p53突变在各种癌症中很常见，但还没有成功的药物靶向p53突变。肿瘤抑制基因的基因改变往往导致其功能失活。

“传统药物的目的是抑制蛋白质。因此，抑制癌细胞中已经失活的肿瘤抑制基因蛋白并不是一种可行的方法科学纸。

针对性药物治疗最为成功地对抗癌症，但大多数RAS基因突变令人惊奇地难以瞄准。研究人员而不是毒品，以新开发的抗体靶向这些基因改变。

常规抗体需要在细胞表面上进行抗原靶，而是一种常见的蛋白质，其看起来像外来侵略者到免疫系统。但是突变体诱导物和肿瘤抑制基因产生的蛋白质在细胞内部，通过常规抗体达到。然而，蛋白质常规地降解细胞内，产生称为肽的蛋白质片段。

“当与人类白细胞抗原(HLA)蛋白复合物时，这些肽可以呈现在细胞表面，”约翰霍普金斯大学医学院博士后、该研究的第一作者凯瑟琳·赖特说科学免疫学纸。癌细胞中的突变蛋白也可以降解并产生突变肽，由HLA分子呈现。这些突变的HLA肽复合物作为抗原，将癌细胞标记为免疫系统的外来物。”

开发有效的抗体，专门识别一个氨基酸差异的突变蛋白结合到HLA分子是一项极具挑战性的任务。为了解决这个问题，研究人员采用了五步法——结合最先进的研究技术，如质谱仪、遗传学和x射线晶体学，在分子水平上分析细胞——和免疫学技术来开发针对这些抗原的治疗策略。

他们开发了一种双特异性抗体的治疗策略，其中一种成分可以识别癌细胞，另一种成分可以识别免疫细胞，并将癌细胞和免疫细胞结合在一起。在实验室和动物肿瘤细胞模型中，它导致了肿瘤细胞的破坏。

“这种治疗策略依赖于含有至少一种P53或Ras改变的癌症，并且具有与突变肽结合的HLA型以将其结合在细胞表面上的患者，”，“中国高级作者Shipin Zhou博士说，约翰霍普金斯和学习领导者的Ludwig中心实验治疗核查学教授。

在过去的五年里，研究人员努力克服各种技术障碍，开发出只能识别突变癌症基因片段而不能识别正常细胞的抗体。为了证明他们的抗体是针对突变抗原的，研究人员在癌细胞上使用了CRISPR(定期聚集的间隔短回文重复)技术来改变癌细胞中的特定突变目标基因或破坏负责呈突变肽的HLA类型。当进行这些遗传操作时，双特异性抗体不会将T细胞带入癌细胞。

在里面科学转化医学研究人员报告说，他们开发的强大的双特异性抗体方法也可以用于治疗t细胞癌症。在T细胞癌症的动物模型中，研究人员显示，他们的方法选择性地杀死了癌变的T细胞，同时保留了大部分健康的T细胞。约翰·霍普金斯大学医学院的肿瘤学研究员和第一作者苏曼·保罗，m.b.b.a.，博士，在治疗一名患有这种癌症的病人时受到启发而进行了这项研究。

“这个病人的皮肤损伤非常疼痛，穿衣服都无法忍受，和其他患有这种疾病的病人一样，预后很差，”保罗说，他强调需要更好的治疗。

“针对B细胞淋巴瘤的免疫疗法与治疗药物如CAR - T细胞和双特异性抗体一起工作良好，这些药物可以消灭健康的和恶性的B细胞。这些B细胞靶向治疗是有效的，因为人类可以忍受健康B细胞的损失。但是，一种同时消耗健康T细胞和癌变T细胞的治疗方法对T细胞癌症患者不起作用，因为健康T细胞是人体免疫系统正常运行所必需的。把健康的T细胞和癌变的T细胞一起消灭，基本上会导致像艾滋病这样的疾病。”

通过靶向与癌症相关的t细胞受体科学转化医学研究描述了一种新的策略，允许杀害癌变的T细胞，丧失仅少量的健康T细胞。

另一种类型的免疫疗法，称为检查点抑制，适用于癌症已经引起免疫细胞注意的患者。称为检查点抑制剂的药物可以成功增强这种免疫反应。许多癌症，例如胰腺癌和卵巢癌不吸引免疫细胞。然而，这些癌症通常含有Ras和/或p53突变，为新形式的免疫疗法提供了不依赖于自然免疫反应的机会。

研究人员说这种类型的免疫疗法的主要好处之一是,它有可能工作在癌症类型广泛,只要病人有p53突变或RAS基因和HLA匹配类型,及治疗代理人应该相对简单的生产使用。

“这是一个现成的试剂，而不是需要操纵个体患者自己的T细胞的治疗，因此它是从制造的角度来看的更容易的产品。它可能用于任何具有适当突变的患者HLA类型，“Johns Hopkins大学医学院医学院医学副教授Sandra Gabelli Sandra Gabelli说。

研究人员说，下一步是看该策略是否可以应用于P53，KRA和其他癌症驾驶员基因的其他基因变化。

“我们打算制定大量的双特异性抗体，这些抗体将靶向此类基因，”亚历克斯·珍珠，M.D。博士说。学生，三项研究的共同作者。“虽然任何双特异性抗体将针对一小部分癌症患者，但是一套抗体将允许治疗许多患者。”

研究人员还担心脱靶效应，即抗体错误地与重要组织或器官中的类似目标结合，这种副作用已经在其他类型的免疫疗法中观察到。治疗耐药性是研究组将研究的另一个问题，因为这种耐药性经常发生在接受任何治疗的患者中，包括免疫治疗。

这些发现建立在路德维希中心实验室的改变范式的癌症遗传学发现的基础上，该发现由Bert Vogelstein医学博士(克莱顿肿瘤学教授和霍华德休斯医学研究所研究员)和Kenneth Kinzler博士(约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学教授)领导。1989年，福格斯坦的团队发现p53基因是癌症中最常见的突变基因。p53基因突变是癌前转化的重要步骤细胞成癌症细胞。作为第一个揭示癌症基因蓝图的研究小组，路德维希中心研究小组指出，癌症是由特定致癌基因和抑癌基因的基因改变逐渐积累而成的基因，从结肠直肠开始癌症然后将他们的发现扩展到更广泛的领域癌症。

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