研究人员在遗传性共济失调中发现了两种蛋白质对抗力之间的平衡

香港中文大学(中大)生命科学学院陈何贤教授的研究团队最近与牛津大学合作,揭示了前mrna处理因子19 (Prpf19)和外囊复合体成分7 (Exoc7)在控制罕见遗传性共济失调的疾病蛋白降解和神经退行性变方面的对抗关系。研究结果发表在著名的科学杂志上,细胞死亡与疾病.
蛋白质错误折叠参与了SCA3的发病机制
蛋白质在包括神经元在内的人体每一个细胞的发育中都起着重要作用。大量研究证明,蛋白质的错误折叠和聚集导致了许多人类疾病的发生。蛋白质需要采用适当的折叠和结构才能执行它们的生物功能.即使是一个很小的不恰当的蛋白质组装也可能导致细胞功能故障,导致有毒的不溶性蛋白质聚集,从而导致疾病。蛋白质和聚集物的渐进式错误折叠会干扰其他正常蛋白质的功能,这些也在SCA3和其他恶化的神经元中被检测到蛋白质错误折叠诱发疾病,包括多谷氨酰胺(polyQ)疾病。
Prpf19能够降解有毒的扩展sc3 - polyq蛋白
Edwin Chan教授、博士后Zhefan Stephen Chen博士和团队发现,核定位蛋白Prpf19负责检查SCA3或MJD的疾病蛋白sc3 - polyq的质量。强化Prpf19的功能可以通过泛素-蛋白酶体降解的过程促进scar3 - polyq的降解。在这里,SCA3的毒性细胞在SCA3病动物模型的神经退行性变情况和神经系统方面也有改善。

Prpf19和Exoc7在控制SCA3神经退行性变中的竞争
Exoc7是一种控制细胞内蛋白质运输的蛋白质,它也被称为Prpf19的伴生蛋白。虽然Exoc7的螺旋结构域是该蛋白的一个特殊区域,对于Exoc7抑制Prpf19的功能至关重要,但研究团队进一步发现,Exoc7会穿梭到细胞核中,直接与Prpf19结合,干扰pre-mRNA的剪接,导致Prpf19失去对SCA3或MJD疾病模型的有益作用。

陈教授说:“目前的研究证明了Prpf19和Exoc7之间的复杂关系,Exoc7是神经细胞中的两种关键蛋白质。阐明调控的蛋白质网络的作用机制蛋白质聚合将使我们能够开发潜在的针对Prpf19的小分子或激活剂,希望为治疗SCA3/MJD和其他神经退行性疾病提供新的策略。今天(2月28日)是2021年罕见病日。SCA3/MJD属于罕见神经退行性疾病的范畴,我也希望我们的研究结果能对罕见提供一些认识疾病转化生物医学研究。”
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