罕见的基因变异使一些年轻男性有感染严重COVID-19的风险

一项针对患有COVID-19的年轻男性的研究揭示了一种与疾病严重程度有关的遗传变异。

这一发现最近发表在eLife，意味着男人用得厉害疾病可以通过基因筛选来确定谁有变异，并可能受益于干扰素治疗。

对于大多数人来说，COVID-19(由SARS-CoV-2病毒引起的疾病)只会引起轻微症状或没有症状。然而，严重者可迅速发展为呼吸窘迫综合征。

意大利锡耶纳大学医学生物技术系医学遗传学研究员Chiara Fallerini解释说:“尽管年龄较大和心血管疾病或糖尿病等长期疾病的存在是已知的危险因素，但它们本身并不能完全解释严重程度的差异。”“一些没有既往病史的年轻男性更有可能住院、接受重症监护并死于COVID-19，这表明一定有一些因素导致了他们的能力不足免疫系统．"

最近的研究表明，控制干扰素的基因在调节对COVID-19的免疫反应方面很重要。干扰素是由免疫细胞在病毒感染时产生的。它与免疫细胞表面的toll样受体(TLR)分子一起工作，TLR可以检测病毒并启动免疫反应。最近的一项研究发现罕见突变在患有严重COVID-19的年轻男性的TLR基因TLR7中，我们想调查这是一种极其罕见的情况，还是只是冰山一角，”共同资深作者、意大利圣马特奥IRCCS Policlinico基金会和帕维亚大学临床免疫和传染病学部的传染病教授Mario Mondelli说。

该团队研究了156名60岁以下的男性COVID-19患者的子集，这些患者是从意大利一项名为GEN-COVID的大型多中心研究中挑选出来的，该研究于2020年3月16日开始活动。GEN-COVID是一个由40多家意大利医院组成的网络，由共同资深作者Alessandra Renieri、锡耶纳大学医学遗传学教授和意大利锡耶纳Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese医学遗传学主任协调。

研究小组首先分析了患有轻型和重型COVID-19病例的男性X染色体上的所有基因，并确定TLR7基因是与疾病严重程度相关的最重要基因之一。然后他们搜索了整个GEN-COVID数据库，并选择了年轻男性(60岁以下)。该研究在79例危及生命的COVID-19患者中发现了5例(6.3%)罕见的TLR7错义突变，而在77例几乎没有症状的男性中没有类似突变。他们还在三名60岁以上的男性身上发现了同样的突变:两名患有严重的COVID-19，一名几乎没有症状——尽管在几乎没有症状的男性身上发现的突变对TLR功能几乎没有影响。

为了将这些突变与免疫细胞反应联系起来，他们用一种能打开TLR7基因的药物治疗康复患者的白细胞。他们发现，与正常患者的TLR7活性相比，突变患者的免疫细胞中的TLR7基因被抑制免疫细胞．他们还发现，与正常的白色血液相比，含有突变的细胞中的干扰素水平较低细胞．这证实，确定的突变直接影响作为先天的一部分干扰素的控制免疫反应．

为了确认突变对COVID-19反应的影响，研究小组研究了两兄弟，一个有干扰素基因突变，另一个没有。与他的兄弟相比，有错义突变的男子体内的干扰素基因活性水平要低得多。此外，有突变的弟弟有严重的COVID-19，而干扰素基因正常的弟弟无症状。

“我们的研究结果显示，患有严重COVID-19的年轻男性失去了干扰素调节功能基因锡耶纳大学医学遗传学研究员、资深合著者Elisa Frullanti说。

联合资深作者亚历山德拉·雷尼里补充说:“这些突变可能会解释疾病严重程度高达2%的年轻男性COVID-19患者。我们相信筛查这些突变在患有严重疾病的人身上及时用干扰素可以避免更多的死亡。”

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