发现增加肺癌风险的罕见基因变异

肺癌是美国男性和女性癌症死亡的主要原因。虽然这种疾病的风险可能受到吸烟等环境和生活方式因素的影响，但研究估计，18%的肺癌病例是由遗传基因变异引起的。贝勒医学院领导的一项新研究调查了基因变异如何导致肺癌风险增加。

研究人员对8个大规模数据集的种系(遗传)DNA进行了全外显子组测序，其中包括1045名有乳腺癌家族史的患者肺癌症或者早发性癌症。这些群体更有可能携带遗传风险变异。该分析还包括885例对照病例。

该研究的通讯作者、贝勒大学临床和转化研究所(ICTR)主任、医学流行病学和人口科学教授克里斯·阿莫斯博士说:“我们正在寻找对风险有相对较高影响但发生频率相对较低的变异。”“如果一个变体以低频率出现，你必须查看许多不同的大型数据源来验证该变体。这些结果可以在许多不同的欧洲人群中复制。”

研究人员发现了25个新的与肺癌易感性相关的罕见致病变异，并验证了其中的5个变异。在这五种变体中，有两种涉及已知与肺癌风险相关的基因，ATM和MPZL2。3个变异涉及新的肺癌易感基因POMC、STAU2和MLNR。根据该研究的共同第一作者刘艳红博士的说法，外显子组测序使研究人员能够识别更多影响蛋白质和细胞功能的变异。

调查插入或删除的贡献

“与单核苷酸变异相比，插入或删除片段的DNA突变研究不足，但它们也非常重要，因为它们会导致蛋白质截断，”医学流行病学和人口科学助理教授、贝勒大学丹·L·邓肯综合癌症中心成员刘说。“在我们确定的25个候选变异中，三分之二是插入或删除。”

为了进一步了解这些候选变异对细胞功能的影响，贝勒大学的研究人员应用了内源性DNA损伤检测，该检测用于检测DNA中某些类型突变的复制。他们假设，肺癌风险基因导致细胞内源性DNA损伤水平增加，导致基因组不稳定，最终导致癌症。

“许多研究都着眼于肺癌风险基因，但这些基因的功能还没有得到很好的理解。在我们的研究中，我们发现这些候选基因的失调或突变显示出增加的DNA损伤，这表明它们潜在的致癌作用可能是由于DNA水平上的基因组不稳定，”该研究的共同第一作者、贝勒大学分子与人类遗传学系和ICTR的博士后夏军博士说。

分析表明，POMC、MLNR和ATM变异导致DNA损伤水平增加。ATM被认为是DNA损伤的关键第一反应者，并且几种ATM变体与多种癌症的易感性增加有关。根据Amos的说法，了解哪些变异会导致DNA损伤增加可能是解开这些癌症治疗方法的关键。

“我们从乳腺癌中了解到，PARP抑制剂，一种阻止DNA修复的药物，对遗传BRCA1和BRCA2突变的人有效，因为这些细胞已经由于遗传突变而有一些DNA损伤。如果你禁用PARP，癌细胞就不能修复DNA损伤，无法存活，”贝勒大学丹·L·邓肯综合癌症中心和CPRIT学者阿莫斯说。“有可能是遗传了ATM突变的人导致了它们的发展肺癌可能也会对这些PARP抑制剂产生反应，这是需要进一步研究的。”

研究结果发表在杂志上，NPJ精密肿瘤学．

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