罕见的突变可能对精神分裂症的病理有很大的影响

精神分裂症是一种神经发育障碍，会扰乱大脑活动，产生幻觉、错觉和其他认知障碍。研究人员长期以来一直在寻找这种疾病的遗传影响，但只有一小部分的基因突变被确认——不到四分之一的测序患者。一项新的研究表明，脑细胞中的“体细胞”基因突变可以解释某些疾病的神经病理学。

该研究由韩国科学技术高级研究院和斯坦利医学研究所的高级作者Jeong Ho Lee博士和团队领导，发表在《科学》杂志上bob88体育平台登录生物精神病学。

传统的基因突变,被称为遗传突变，发生在精子或卵细胞中，并通过父母传给后代。相比之下，体细胞突变发生在受精后的胚胎中，它们可能出现在整个身体或孤立的组织中，这使得它们更难从血液或唾液样本中检测出来，而这些样本通常用于此类测序研究。

最近，更先进的基因测序技术使研究人员能够检测到体细胞突变，研究表明，即使是出现在非常低水平的突变，也可能产生功能上的后果。之前的一项研究暗示脑体细胞突变与精神分裂症(SCZ)，但它的力量还不足以巩固这种联系。

在目前的研究中，研究人员使用深度全外显子组测序来确定所有外显子组的遗传密码，即编码蛋白质的基因部分。科学家们对27名精神分裂症患者和31名大脑、肝脏、心脏或脾脏组织的死亡样本进行了测序，以便对这两种组织的序列进行比较。通过使用一种强大的分析技术，该团队在患有SCZ的人的大脑样本中平均鉴定出4.9个体细胞单核苷酸变异(SNV)，或突变，在对照组的大脑样本中鉴定出5.6个体细胞单核苷酸变异。

尽管SCZ和对照组织之间的体细胞snv没有显著的数量差异，研究人员发现SCZ患者的突变是在与SCZ相关的基因中发现的。在以前与精神分裂症相关的种系突变中，这些基因影响了与突触神经交流相关的编码蛋白，特别是在一个被称为背外侧前额叶皮层的大脑区域。

研究人员随后确定了哪些蛋白质可能会受到新发现的体细胞突变的影响。值得注意的是，一种名为GRIN2B的蛋白质高度受影响，两名SCZ患者的GRIN2B基因本身也存在体细胞突变。GRIN2B是nmda型谷氨酸受体的蛋白质成分，对神经信号传导至关重要。有缺陷的谷氨酸受体长期以来被怀疑是SCZ病理的原因;GRIN2B是研究最多的精神分裂症基因之一。

约翰·克里斯托医学博士生物精神病学他说:“精神分裂症的遗传学已经得到了几十年的深入研究。现在出现了一种新的可能性，在某些情况下，脑细胞DNA的突变有助于精神分裂症的生物学。值得注意的是，这一新生物学揭示了一个古老的精神分裂症故事:NMDA谷氨酸受体功能障碍。也许体细胞突变导致精神分裂症的途径与这种疾病中谷氨酸信号异常的其他来源汇合。”

李博士和团队接下来想要评估体细胞突变的功能后果。由于在SCZ患者中发现了GRIN2B突变，研究人员推测它们可能会干扰受体在神经元上的定位。对小鼠皮层神经元的实验表明，突变确实扰乱了受体通常定位于树突(神经元的“听”端)的位置，这反过来又阻止了神经元中正常突触的形成。这一发现表明，体细胞突变可能会破坏神经通信，有助于SCZ的病理。

研究中发现的体细胞突变的等位基因频率仅约为1%，表明这种突变是罕见的大脑细胞作为一个整体。然而，它们有可能造成广泛的皮质功能障碍。

李博士谈到这些发现时说:“除了对精神分裂症患者死后组织中仅存在大脑突变的全面基因分析外，这项研究还在实验上显示了已识别的躯体突变的生物学后果。突变，导致与SCZ相关的神经异常。因此，本研究表明大脑体细胞突变可能是SCZ的一个隐藏的主要贡献者，并为SCZ的分子遗传结构提供了新的见解。”

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