免疫疗法和检查点抑制剂的序贯治疗延长了抗肿瘤活性

晚期黑色素瘤是最致命的癌症类型之一，有远处转移的患者5年生存率只有27%。近年来靶向治疗和免疫治疗的进展极大地改善了患者的预后;然而，许多患者最终出现耐药性和疾病复发。莫菲特癌症中心的研究人员正在研究如何结合和排序新疗法，以提高生存率。在一篇发表于癌症免疫学研究Moffitt的研究小组表明，在临床前模型中，顺序给予免疫治疗后再进行靶向治疗延长了抗肿瘤反应，这可能是一种潜在的治疗选择。

最常见的遗传改变之一黑色瘤是BRAF基因突变，约有50%的患者受其影响。这些改变通过蛋白MEK导致下游信号传导，并刺激细胞生长、侵袭和存活。一些针对BRAF或MEK的治疗方法已经开发和批准，BRAF突变患者的标准治疗方法现在正在开发联合治疗BRAF和MEK抑制剂此外，约20%的黑色素瘤具有NRAS基因的激活突变，对这类患者没有有效的靶向治疗。

免疫治疗通过激活来极大地改善了患者结果免疫系统为目标癌症细胞例如靶向蛋白PD-1、PD-L1和CTLA-4的药物。

鉴于BRAF / MEK抑制剂和免疫治疗的成功，研究人员试图将这两类抗癌疗法结合起来。然而，据凯兰斯·斯米尔利博士，博士议员的说法。A. Adam Scanoma和皮肤癌症卓越中心，“由于严重的毒性，初步尝试临床上发展靶向治疗/免疫疗法组合并未取得成功。”由于这些毒性，Moffitt研究团队希望确定是否使用顺序治疗方法而不是同时联合方法将导致BRAF和NRAS-突变黑素瘤的耐用抗肿瘤活性。

研究人员在临床前小鼠模型中分析了免疫治疗的序次组合，然后是BRAF/MEK靶向治疗或其他靶向治疗组合(塞瑞替尼/曲美替尼)，反之亦然。他们发现免疫治疗后的靶向治疗比单独的任何一种治疗方法都更有效。虽然靶向治疗后再进行免疫治疗优于单独靶向治疗，但效果不如免疫治疗的靶向顺序。

为了确定为什么免疫疗法靶向治疗方法有效，他们进行了实验室实验。他们发现免疫疗法靶向治疗序列调节环境以促进免疫细胞功能，导致抗肿瘤活性，同时阻断允许肿瘤细胞逃逸免受免疫检测的活性。研究人员还表明，免疫疗法靶向治疗序列富集了黑色素瘤细胞对于促进免疫细胞检测和抑制与耐药相关的信号通路的蛋白质。

这些研究的结果表明，序贯治疗与抗pd -1药物和靶向治疗可能对临床有益，目前有几项正在进行的试验正在研究这一假说。“综合我们的数据，我们证明了持续的抗肿瘤反应的目标治疗依赖于剧烈，持续的免疫反应以及前期使用免疫疗法可以增强这个，“Smalley说。

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